1. PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADR):

Quý 2-2016 ghi nhận có 28 báo cáo ADR xảy ra ở 06 khoa (theo bảng). Trong đó 3 khoa chiếm tỷ lệ báo cáo cao nhất là Khoa CC-HSTC-CĐ người lớn (13 ca, 46%), Nhiễm VA (7 ca, 25%), KKB (5 ca, 18%), các khoa còn lại có báo cáo nhưng ít.

Trong đó, chiếm tỷ lệ cao nhất là phản ứng viêm tĩnh mạch có liên quan diazepam tiêm (11/28), tiếp theo là các phản ứng ngoài da của kháng sinh (09/24) chủ yếu là Vancomycin (4 ca). Trong quý này số lượng ADR ghi nhận có liên quan đến vaccin ngừa dại (Abhayrab) hơi cao so với thời điểm dùng biệt dược Verorab. Tất cả các phản ứng này được phát hiện và xử trí kịp thời không gây hậu quả nghiêm trọng.

2. THÔNG TIN THUỐC, CẢNH GIÁC DƯỢC:

(Xem phần Thông tin thuốc)

3. GIÁM SÁT HSBA VỀ THUỐC:

Khuyến cáo:

1. Cách pha Hydrit viên: 1 viên pha 125ml để đạt áp suất thẩm thấu 264.8mmol/L (theo khuyến cáo WHO: 200-310 mmol/L).

2. Khuyến cáo về liều thuốc PPI và hiệu chỉnh liều khi bệnh nhân bị suy gan

1. Đường dùng Humulin R 100UI/ml 10ml: tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch/truyền tĩnh mạch.

2. Nhiều trường hợp phần tầng nguy cơ bệnh nhân chưa chính xác vì khai thác không đầy đủ tiền sử của bệnh nhân và phân tầng nguy cơ theo kháng sinh muốn sử dụng, vì vậy có những khuyến cáo về vấn đề phân tầng và sử dụng kháng sinh:

• Phân tầng nguy cơ bệnh nhân ngay khi chỉ định dùng kháng sinh, phân tầng nguy cơ theo từng đợt sử dụng KS.

• Muốn phân tầng chính xác phải khai thác tiền sử bệnh kỹ

• Sử dụng KS ban đầu phù hợp với hướng dẫn điều trị

1. Cần xây dựng phác đồ điều trị bệnh nhân viêm màng não bị động kinh kháng trị, đặc biệt lưu ý khi sử dụng chế độ liều cao Phenobarbital.

2. Điều trị thương hàn KS đầu tay là Levofloxacin/Moxifloxacin.

3. Hoàn nguyên Amphot (Amphotericin B) bằng nước cất và test truyền Amphotericin B theo khuyến cáo của nhà sản xuất và Dược thư Quốc Gia.

4. Khảo sát MIC của Ertapenem và Imipenem đối với 14 chủng vi khuẩn cấy được từ dịch màng bụng trong 2 tháng 4-5/2016 tại BV Bệnh Nhiệt Đới cho thấy Ertapenem có MIC thấp hơn so với Imipenem trên cùng chủng vi khuẩn (Bảng 8.1) và với MIC khảo sát được thì liều Ertapenem 1 g/24 giờ vẫn đạt được %T>MIC free từ 99% trở lên ngay cả khi albumin giảm, nồng độ trong máu dự kiến giảm 50% (Bảng 8.2) -> Khuyến cáo sử dụng đầu tay bằng Ertapenem trong nhiễm trùng dịch báng với bệnh nhân phân tầng nhóm nguy cơ 2,3 (như hướng dẫn sử dụng kháng sinh tại Bệnh viện) và theo dõi đáp ứng điều trị để có cơ sở cho thấy sự khác biệt giữa invitro và invivo. Chỉ sử dụng các carbapenem khác khi có KSĐ đề kháng với Ertapenem.

4. CHUYÊN ĐỀ “SỬ DỤNG GLUCOCORTICOID HỢP LÝ VÀ HIỆU QUẢ”:

Glucocorticoid (GC) được biết đến với các tên khác như corticoid, corticosteroid, steroid là một nhóm gồm những thuốc có cấu trúc phân tử bắt nguồn từ hai hormon chính của vỏ thượng thận hydrocortison và cortison (2, 7, 8). GC có tác dụng dược lý như hormon tuyến vỏ thượng thận ảnh hưởng đến hầu hết các cơ quan trong cơ thể, máu, chất điện giải, cân bằng nước và tác dụng lên chuyển hóa các chất (2, 7, 8). Vì vậy, GC là một trong những thuốc sử dụng nhiều nhất hiện nay để điều trị các bệnh có sưng viêm, dị ứng, suy vỏ thượng thận, thấp khớp, thận hư, hen suyễn, các bệnh viêm da… (2). Điều quan trọng khi sử dụng thuốc nói chung và GC nói riêng là biết cách sử dụng hợp lý, cân nhắc giữa nguy cơ và hiệu quả nhằm mang lại kết quả điều trị tốt nhất. Hiện nay, tại BV Bệnh Nhiệt Đới GC được sử dụng trong các chỉ định theo Hướng dẫn điều trị 2016.

1. GIỚI THIỆU GLUCOCORTICOID (GC)

1.1. Cấu trúc phân tử và chuyển hóa (1, 2, 7, 8)

GC có khung cơ bản steroid gồm 3 vòng sáu và 1 vòng năm. Cortison và prednison có nhóm ceto ở vị trí 11 thay vì là hydroxyl như hydrocortison (cortisol) và prednisolon vì vậy hai chất này phải được gan chuyển hóa thành 11 β-hydroxyl mới có hoạt tính. Nhóm 11 β-hydroxyl là nhóm cho tác động chủ yếu của cortisol.

GC hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa và thời gian bán thải khoảng 90-300 phút. Chuyển hóa ở gan. Bài tiết qua gan và thận (2, 7, 8, 13).

Trong máu GC gắn thuận nghịch vào α globulin gọi là transcortin hay CBG (corticosteroid binding globulin) đến 80%, gắn với albumin khoảng 10% và 10% còn lại ở dạng tự do có hoạt tính. Mỗi ngày hydrocortison được tiết ra từ 10-20 mg, đạt nồng độ đỉnh vào lúc 8 giờ (2, 7, 8, 44).

1.2. Cơ chế tác động (1, 2, 3, 4, 5, 11, 13)

GC được vận chuyển thụ động qua màng tế bào, gắn kết với các thụ thể protein trong tế bào chất. Phức hợp hormon-thụ thể này di chuyển vào nhân và tham gia điều chỉnh sự sao mã của một số gen đích. Từ đó gây ra tác động kháng viêm, ức chế miễn dịch, ức chế sự tăng sinh và gây co mạch.

• Tác dụng kháng viêm: nhờ vào sự ức chế phóng thích phospholipase A2, một enzyme đáp ứng cho sự hình thành prostaglandin, leukotrien và các dẫn xuất khác của acid arachidonic. GC cũng ức chế các yếu tố sao mã như chất hoạt hóa protein 1 và NκB, các chất này liên quan đến sự hoạt động của các gen tiền viêm. GC cũng giảm phóng thích interleukin 1α (IL-1α), một chất tiền viêm. Một tác động khác nữa là GC ức chế sự thực bào và tính ổn định của màng lysozym.

• Tác dụng ức chế miễn dịch: GC ức chế di chuyển bạch cầu vào vị trí viêm và ngăn chặn chức năng của tế bào nội màng, tế bào hạt, dưỡng bào và nguyên bào sợi. GC có thể gây ra sự tiêu dưỡng bào trên da, làm giảm bạch ái toan. GC cũng làm giảm sự tăng sinh của tế bào lympho T và gây ra sự tự chết của tế bào T. Mặc khác, GC cũng ảnh hưởng trực tiếp lên các cyctokin IL-1, TNF-α, IL-8.

• Tác dụng ức chế sự tăng sinh: GC ức chế sự tổng hợp ADN và sự phân bào. Điều này giúp giải thích phần nào trong việc điều trị các bệnh da có vảy. Sự hoạt động của nguyên bào sợi và sự hình thành collagen cũng bị ức chế bởi GC.

• Tác động gây co mạch: cơ chế chưa hoàn toàn rõ ràng, có thể do ức chế các chất co mạch tự nhiên như histamin, bradykinin và prostaglandin. Khả năng gây co mạch thường liên quan đến tiềm lực kháng viêm. Vì vậy thử nghiệm co mạch thường được sử dụng để dự đoán tiềm lực tác dụng lâm sàng của GC.

1.3. Tác dụng phụ GC (2, 6, 12, 13)

Hệ thần kinh: Hội chứng giả u não, trầm cảm, cảm xúc không ổn định, ngây ngất, đau đầu. Chứng rối loạn tâm thần, mất ngủ, tính khí thất thường, dị cảm, tính cách thay đổi, rối loạn tâm linh, chóng mặt.

Hệ xương cơ: Loãng xương, gãy xương. Bệnh lý cơ

Dạ dày – ruột: Loét dạ dày, tá tràng, thủng ruột. Viêm tuyến tụy

Hệ miễn dịch: Suy giảm hệ miễn dịch, ảnh hưởng lên chức năng của bạch cầu. Tăng nguy cơ nhiễm trùng thứ phát, bội nhiễm

Tim mạch: Cao huyết áp, giữ nước và muối, xơ vữa động mạch. Nhiễm kiềm, giảm kali huyết, rối loạn điện giải.

Nội tiết: Suy vỏ thượng thận. Chậm phát triển

Chuyển hóa: Tăng đường huyết, tăng lipid huyết. Hội chứng Cushing, gan nhiễm mỡ

Ức chế nguyên bào sợi: Chậm lành vết thương, teo da

Mắt: Glaucom, đục thủy tinh thể

Da: Teo da, phản ứng dạng mụn acne, trứng cá, viêm da quanh vùng miệng với ban đỏ, nốt sần, mụn mủ, da bị nhiễm trùng, rậm long, thay đổi sắc tố da, giảm sắc tố da thường gặp nhất, dị ứng (4, 5).

2. PHÂN LOẠI GLUCOCORTICOID

2.1. GC tác dụng toàn thân (2, 6, 7, 8, 12, 13)

GC tác dụng toàn thân được sử dụng trong nhiều bệnh lý chống viêm, miễn dịch… Việc lựa chọn GC điều trị tùy thuộc vào nhiều yếu tố, quan trong nhất là tiềm lực kháng viêm, tiềm lực giữ muối nước và thời gian tác động của thuốc.

• Liều tương đương của các corticoid dựa trên tiềm lực kháng viêm của mỗi thuốc và so sánh với liều chuẩn của Hydrocortison 20 mg. Vì vậy, tiềm lực kháng viêm của corticoid được tính như sau: 1 viên Hydrocortison 20 mg = 1 viên Prednison 5 mg -> 4 mg Hydrocorticoid cho tác dụng kháng viêm gần bằng 1 mg Prednison -> Prednison kháng viêm mạnh khoảng 4 lần Hydrocortison.

Dựa vào bảng 1, liều tương đương sẽ được tính như sau:

1 viên methylprednisolon 4 mg ≈ liều prednisolon 5 mg

1 viên methylprednisolon 16 mg ≈ liều prednisolon 20 mg

1 ống methylprednisolon 40 mg ≈ liều prednisolon 50 mg

6 viên dexamethason 0,5 mg ≈ liều prenisolon 20 mg

** Tiềm lực giữ Na+, nước cũng so sánh với Hydrocorticoid theo liều tương đương giữa các corticoid là giá trị tham khảo về tính giữ nước và muối của corticoid. Nếu giá trị càng lớn tính giữ nước và muối càng mạnh và dùng liều càng cao càng cho tác dụng này càng nhiều.

Prednisolon, methyprednisolon có thời gian bán thải trung bình, tác dụng giữ muối và nước giảm nên thích hợp cho những trường hợp cần trị liệu lâu dài. Betamethason và dexamethason có thời gian bán thải dài, tác dụng kháng viêm nhanh nhưng cũng gây tác dụng phụ mạnh nên thường dùng ngắn ngày (2).

Tất cả các tài liệu có uy tín đều quy về một đơn vị chung là liều prednisolon nhằm mục đích dễ dàng chuyển đổi sử dụng giữa các corticoid, đặc biệt là khi không có dạng thuốc mong muốn hoặc giảm liều từ từ để ngưng thuốc.

• Liều sinh lý prednisolon 5 mg/ngày

• Liều trên sinh lý thấp 0,1-0,25 mg/kg/ngày

• Liều trên sinh lý trung bình 0,5mg/kg/ngày

• Liều trên sinh lý cao 1-3 mg/kg/ngày

2.2. GC tác dụng tại chỗ (3, 4, 5, 10, 11, 12, 14)

Dựa vào thử nghiệm khả năng gây co mạch, GC tại chỗ được phân loại thành các nhóm tiềm lực khác nhau theo WHO (14). Tuy nhiên, sự phân loại này tùy thuộc vào nhiều yếu tố kết hợp: tác dụng mạnh yếu của mỗi corticoid, nồng độ/hàm lượng thuốc trong chế phẩm và dạng bào chế (độ bám dính của lotion < cream < ointment nên tác dụng điều trị cũng sẽ tăng từ lotion -> cream -> ointment). Bảng 2 phân loại theo tác dụng của mỗi corticoid mà không kèm theo nồng độ/hàm lượng và dạng bào chế. Vì vậy, khi sử dụng các chế phẩm corticoid bôi ngoài da cần lưu ý thêm các yếu tố này để lựa chọn thuốc phù hợp, nếu cần có thể tham khảo bảng phân loại của WHO.

Loại tiềm lực rất mạnh và mạnh: chỉ định cho những bệnh lý da khó trị, vết thương mạn tính như bệnh vảy nến, lichen xơ cứng, lupus ban đỏ và những vùng da dày kém hấp thu (khuỷu tay, đầu gối, gan bàn tay, lòng bàn chân, móng, có vảy). Nên dùng thời gian ngắn (2-3 tuần) và bôi ở diện hẹp. Sau khi đã kiểm soát bệnh nên chuyển sang điều trị duy trì bằng loại trung bình hoặc yếu (3, 4, 10, 11). Thường dùng các chế phẩm có độ bám dính tốt như thuốc mỡ (ointment hoặc cream).

Loại trung bình và yếu: chỉ định cho những trường hợp bệnh có đáp ứng tốt đối với thuốc và những vùng da mỏng, rộng, dễ hấp thu (hang, nách, mặt, bẹn); dùng cho trẻ em, người cao tuổi, điều trị trong thời gian dài và có thể bôi trên diện rộng (3, 4, 10, 11). Nên dùng các chế phẩm dạng lỏng độ bám dính vừa phải như lotion hoặc cream.

3. NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG GC (1, 2, 3, 5, 10, 11, 12, 13)

• GC chủ yếu điều trị triệu chứng nên chỉ dùng khi thật cần thiết, dưới sự kê đơn của các nhà lâm sàng. Không tự ý sử dụng mà không có ý kiến của bác sĩ.

• GC có tiềm lực kháng viêm mạnh cho hiệu quả mạnh nhưng cũng có nguy cơ gây tác dụng phụ nhiều nên cần cân nhắc lựa chọn GC thích hợp. GC toàn thân cho hiệu quả nhanh hơn GC tại chỗ nhưng gây tác dụng phụ nhiều hơn.

• Liều dùng GC tùy thuộc vào chỉ định, đường dùng thuốc, mức độ bệnh nặng nhẹ. Nói chung nên dùng liều thấp nhất có hiệu quả trong thời gian ngắn hoặc đối với những trường hợp nặng, cấp tính thì dùng liều cao ngắn ngày (5-7 ngày) để kiểm soát bệnh và ít độc tính hơn dùng liều thấp nhưng dài ngày.

• Nếu quá 3 tuần thì phải giảm liều từ từ rồi mới ngưng thuốc để tránh suy vỏ thượng thận cấp. Nên dùng GC 1 lần duy nhất/ngày vào buổi sáng để phù hợp với nhịp sinh lý và có thể theo chế độ hàng ngày hay cách ngày.

• Không nên dùng GC tại chỗ trên những tổn thương da đang bị nhiễm trùng, nhiễm nấm, nhiễm virus, giãn mạch, loét da.

• Thận trọng và hạn chế sử dụng GC cho phụ nữ có thai và trẻ em.

• Cần phải theo dõi và đánh giá các chỉ số như cân nặng, huyết áp, đường huyết, lipid huyết, ion máu trong quá trình điều trị với GC để nhanh chóng phát hiện những tai biến và có biện pháp khắc phục.

• Khuyến cáo cho bệnh nhân về chế độ ăn phù hợp khi dùng GC như ít đường, mỡ, muối, nhiều calci, kali, protid.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Angela N. Anigbogu and Howard I. Maibach, Topical Corticosteroid Therapy, Drug Therapy in Dermatology by Larry E. Millikan, pp. 1-26.

2. Benedetta Brazzini và Nicola Pimpinelli (2002), New and Established Topical Corticosteroids in Dermatology, Am J Clin Dermato, 3 (1), 47-58.

3. Bộ Y Tế (2009), Dược Thư Quốc Gia Việt Nam, NXB Y Học, Hà Nội.

4. C.E.M. Griffi ths & J.N.W.N. Barker, Psoriasis, Rook’s Textbook of Dermatology, Wiley-Blackwell (2010), pp. 20.1-20.25.

5. Caroline Fenton and Greg L. Plosker (2004), Calcipotriol/Betamethasone Dipropionate - A Review of its Use in the Treatment of Psoriasis Vulgaris, Am J Clin Dermatol, 5 (6), 463-478.

6. Catherine Reid (2000), Drug Treatment of Cutaneous Lupus, Am J Clin Dermatol, 1 (6), 375-379.

7. Donald Y.M.Leung, Lawrence F.Eichenfield, Mark Boguniewicz, Atopic Dermatitis, Fitzpatric’s Dermatology in General Medicine (2008), McGraw-Hill Medical, pp. 146-157.

8. PGS.TS.Phạm Văn Hiển (2009), Da liễu học, NXB Giáo Dục Việt Nam, Hà Nội, tr. 7-91.

9. Phác đồ điều trị “Các bệnh nhiễm trùng thường gặp”, Nhà xuất bản Y Học, 2016

10. Silman AJ (1997), Scleroderma - Demographics and surviva, J Rheumatol 24, pp. 58-61.

11. Steen VD, Medsger TA Jr (1998), Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis, Arthritis Rheum 41, pp. 1613-1619.

12. Guibal F et al (1995), Characteristics of toxic epidermal necrolysis in patients undergoing long-term glucocorticoid therapy,Arch Dermatol 131, pp. 669.

13. Roujeau JC et al (1995), Medication use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis, N Engl J Med 333, pp. 1600.

14. Tegelberg-Stassen MJ, van Vloten WA, Baart de la Faille (1990), Management of nonstaphylococcal toxic epidermal necrolysis: follow-up study of 16 case histories, Dermatologica 180, pp. 124-129.