1. PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADR):

A. Tổng kết công tác báo cáo ADR:

Quý 2-2021 ghi nhận có 18 báo cáo ADR xảy ra ở 8 khoa (theo bảng). Trong đó khoa Dược (7 ca), tất cả đều được xử trí kịp thời. So với Quý 1-20201 (30 báo cáo), số lượng báo cáo ADR Quý 2-2021 thay đổi nhiều do tình hình dịch bệnh số bệnh nhân đến khám ngoại trú và nội trú giảm. Các khoa CCNL, Nhiễm C có ghi nhận ADR nhưng không thực hiện báo cáo => đề nghị các khoa lâm sàng báo cáo đầy đủ các ADR gửi về khoa Dược trên phần mềm EHospital.

Phản hồi các khoa lâm sàng về chất lượng thuốc: không có

2. THÔNG TIN THUỐC, CẢNH GIÁC DƯỢC:

Xin xem phần Thông tin thuốc

3. KHUYẾN CÁO DƯỢC LÂM SÀNG QUÝ 2-2021

3.1. Tổng kết công tác giám sát và can thiệp dược lâm sàng:

Công tác giám sát được thực hiện trên 204 HSBA nội trú và 603 toa thuốc ngoại trú (giảm nhẹ so với Quý 1-2021). Do tình hình dịch Covid-19 bùng mạnh từ cuối tháng 5/2021, đơn vị DLS tạm dừng công tác kiểm HSBA và đi buồng tại các khoa lâm sàng nhằm hạn chế lây nhiễm. Tuy nhiên, đơn vị DLS tích cực kiểm tra y lệnh của bác sĩ trên hệ thống Ehospital và thực hiện 249 trường hợp hội ý/hội chẩn với các khoa lâm sàng trong quá trình điều trị giảm so với Quý 1/2021 (358 TH). Chủ yếu là hội chẩn về liều kháng sinh (vancomycin 77 TH, aminoglycosid 10 TH, colistin 8 TH), phối hợp kháng sinh và tư vấn về nguy cơ tác dụng bất lợi của thuốc,…và can thiệp trực tiếp khi duyệt nội trú y lệnh của khoa lâm sàng hàng ngày.

Bên cạnh đó, đơn vị dược lâm sàng thực hiện 280 (giảm so với Quý 1/2021 là 408 TH) can thiệp trong lúc giám sát 1055 HSBA/toa thuốc/y lệnh của bác sỹ (khoảng 27%). Trong Quý 2/2021, sự thống nhất ý kiến giữa dược lâm sàng và bác sĩ điều trị vẫn duy trì gần 100%, có 01 trường hợp đồng ý một phần về liều thuốc kháng lao.

3.2. Kết quả tiêu chí giám sát hồ sơ bệnh án, đơn thuốc và can thiệp DLS:

Toàn bệnh viện đạt 13 tiêu chí về sử dụng thuốc > 94.5% (Quý 1/2021 là 93%).

Tiêu chí liều thuốc và y lệnh đầy đủ ở một số khoa Nhi và Nội-Nhiễm người lớn có tăng dao động khoảng 74-95%, cải thiện nhiều so với Quý 1/2021. Các khoa thuộc Khối Nhi thực hiện tốt các khuyến cáo về liều thuốc được cảnh báo từ Quý 1-2021, từ giữa tháng 6-2021 Bệnh viện chuyển công năng thành Bệnh viện điều trị Covid-19 nên một số trường hợp các bác sĩ khi nạp y lệnh trên HIS bị tránh trùng hoặc sai ngày giờ dùng thuốc do áp lực bệnh nặng tăng dần.

3.3. Khuyến cáo dược lâm sàng:

 Quy chế kê đơn:

• Khuyến cáo Rx: Debridat và Banitase  Trùng hoạt chất “Trimebutin”.

 Debridat: Trimebutin 100mg

 Banitase: Trimebutin 100mg /Acid dehydrocholic 25mg/ Pancreatin 150mg/ Bromelain 50mg/ Simethicon 300mg)

• Nhập sai tên (KKB: 1 đơn thuốc, KKBYC: 3 đơn thuốc). Sai số lượng (KKBYC: 1 đơn thuốc). Thiếu chẩn đoán (KKBYC: 1 đơn thuốc).

• Khi nạp y lệnh trên hệ thống HIS lưu ý kiểm tra y lệnh so với y lệnh trên HSBA. (Trùng y lệnh (Nhiễm A, D, E, CCNL, Nhi A, Nội B), sai số lượng (Nhi B, D, Nội B, Nhiễm B, D, E, Việt Anh, CCNL), sai giờ dùng thuốc (CCNL, Nhiễm A, Nhiễm C), sai tên thuốc (Nhi C), thiếu cữ thuốc (Nội B), sai làm lượng (Nhi C, Nhi A).

• Các chế phẩm sau chống chỉ định cho trẻ em theo Hướng dẫn sử dụng của Nhà sản xuất:

 Liều:

• Liều khuyến cáo đ/v các thuốc điều trị lao*

Lưu ý: Chế phẩm Turberzid ** không được chia nhỏ viên thuốc.

 Rifampicin: 10 mg/kg ( MAX 600 mg q24h)

 Isoniazid: 5 mg/kg (MAX 300mg q24h)

 Pyrazinamid: 25 mg/kg (MAX 2.000 mg q24h)

 Ethambutol: 15 mg/kg (MAX 1.600mg q24h)

• Esserose (Phospholipid đậu nành 450mg): Liều dùng người lớn: 2 viên x 2 lần/ngày. MAX: 1.800 mg/ngày.

• BN viêm màng não nấm C. neoformans đã Rx Amphotericin B + Fluconazol 900mg/ngày x 14N, hiện đang điều trị giai đoạn củng cố Fluconazol 450mg/ngày. -> Khuyến cáo theo PĐĐT BVBNĐ: liều Fluconazole giai đoạn củng cố là 900mg/ngày.

• Khuyến cáo liên hệ DLS khi cần hội chẩn liều các kháng sinh nếu có CRRT hoặc ECMO; cần lưu ý khi ngưng CRRT liều kháng sinh có thể thay đổi -> liên hệ ngay với DLS.

• Bệnh nhân ICU COVID-19 sử dụng nhiều kháng sinh do đó cần theo dõi chức năng thận và gan thường quy, đặc biệt là khi phối hợp các thuốc như Colistin, vancomycin, piperacillin/tazobactam, cotrim.

• Khuyến cáo đối với BN đang tiến CRRT và sử dụng vancomycin

 Tham khảo liều trong Hướng dẫn sử dụng kháng sinh với chế độ CRRT phù hợp hoặc liên DLS

 Khi ngưng chế độ lọc CRRT đề nghị liên hệ DLS trước khi sử dụng liều vancomycin tiếp theo để tránh trường hợp nồng độ đáy Vancomycin tăng sau khi ngưng lọc máu.

• Khi sử dụng Rifampicin + Lopinavir/ritonavir + Azol kháng nấm đề nghị hội ý DLS để điều chỉnh liều thuốc hạn chế tác động nguy cơ tương tác thuốc.

• Khuyến cáo Itraconazol bị giảm hấp thu khi sử dụng chung với các thuốc tăng pH dạ dày như PPIs và antacid  Khuyến cáo uống trước và cách xa các thuốc PPIs, Antacid 2 tiếng.

 Sử dụng thuốc Tigecycline gây ADR về đông máu có tài liệu, báo cáo ca về phản ứng có hại trên quá trình đông máu. (Nguồn: Thông tin thuốc Tyracil, https://pubmed.ncbi. nlm.nih.gov/29245350/)

• Cơ chế gợi ý: Tigecycline, là nhóm Tetracycline có thể ảnh hưởng đến quá trình đông máu bằng cách tác động trực tiếp đến dòng thác đông máu hoặc tiêu diệt hệ vi khuẩn đường ruột sản xuất vitamin K.

• Các yếu tố nguy cơ tăng nguy cơ ADR này: giới tính nữ, suy thận, sử dụng liều cao

• Cách xử trí: theo dõi định kỳ các thông số đông máu. Đồng thời, theo dõi dấu hiệu xuất huyết trên lâm sàng (VD: chấm xuất huyết, chảy máu răng...) và ngưng ngay thuốc khi xuất hiện. Các thông số đông máu trở lại bình thường sau 5 ngày ngưng Tigecycline.

 LASA

 Tương tác thuốc:

• Trong Quý 2-2021, số can thiệp các nguy cơ tương tác thuốc tăng so với Quí 1-2021 (318 TH so với 240 TH), do số lượng bệnh bắt đầu tăng từ tháng 4 tuy nhiên đến tháng 6 bệnh giảm mạnh do tình hình dịch bệnh bùng và bệnh viện chuyển thành bệnh viện điều trị Covid-19.

• Có 318 TH/1264 pDDIs, chiếm 25%, và can thiệp chính trên pDDI mức 4-5; chủ yếu là tư vấn và hướng dẫn người bệnh ngoại trú, điều chỉnh y lệnh khi duyệt toa nội trú (tăng nhẹ so với Quý 1/2021 là gần 20%): (1) DS nhà thuốc 188 TH; (2) BS can thiệp 13 TH; (3) DLS nội trú 121 TH.

• Các pDDI mức độ 5 là 7 ca: có tăng so với Quý 4-2020 và đã được cảnh báo + can thiệp. Chưa thấy tác dụng nguy cơ xảy ra thực trên người bệnh. Tuy nhiên, cần tích cực giám sát can thiệp để giảm các pDDI này trong thời gian tới.

• Đa số là các nguy cơ tương tác thuốc khi phối hợp các thuốc an thần, giảm đau và giãn cơ trong thở máy (Midazolam + Fentanyl + Propofol + Arduan); sử dụng các thuốc kháng đông máu (Aspirin, Enoxaparin, clopidogrel) khi bệnh nhân ECMO hoặc tiền sử NMCT; và 5 ca pDDI mức độ 5 chủ yếu là các thuốc ARV + thuốc kháng lao + Thuốc kháng nấm Azol  BS đã điều chỉnh và có can thiệp, hội ý DLS.

• Lưu khi sử dụng domperidon + buscopan  tương tác tác dụng dược lý đối lập nhau, giảm/mất tác dụng của thuốc.

 Thông báo của Hội đồng thuốc và điều trị:

1) Cập nhật nội dung tại Hướng dẫn sử dụng kháng sinh năm 2020 (Quyết định số 5631/QĐ-BYT ngày 31/12/2020) về việc chuyển đổi kháng sinh từ đường tiêm sang đường uống và đã cập nhật trên EMED.BV.BND

2) Theo báo cáo của Tổ BHYT, Quý 1/2021, BHYT cảnh báo việc chỉ định không phù hợp với các thuốc sau:

• Chống chỉ định TE <6 tuổi: Notired eff Strawberry, Fatig

• Thuốc Clopidogrel: Thuốc chỉ định không đúng hướng dẫn đã được đăng ký. HĐT thống nhất mã ICD ứng với các chỉ định tại các phác đồ của BYT để được BHYT như sau:

3) Sử dụng thuốc liên quan bệnh nhân HIV/AIDS :

Các thuốc sử dụng cho bệnh nhân HIV/AIDS sẽ gồm các nguồn sau:

• Nguồn Viện trợ: do ngân sách quốc gia (như Quốc gia) hoặc nước ngoài cấp (Pepfar, Quỹ toàn cầu, CDC, …). Thuốc được cấp không tính tiền cho bệnh nhân. Để dễ thống kê báo cáo, các tên nguồn ngân sách này sẽ được viết tắt trước tên thuốc, ví dụ: thuốc Acriptega 50mg/300mg/300mg do Pepfar cấp thì tên dược trong phần mềm là Pepfar-Acriptega 50mg/300mg/300mg.

• Nguồn ARV-BHYT: người bệnh có thẻ BHYT và theo chế độ đồng chi trả.

• Nguồn BH không tiền: người bệnh có thẻ BHYT và được cấp miễn phí.

4. CHUYÊN ĐỀ: ALBUMIN HUYẾT THANH VÀ THÁCH THỨC TRONG HIỆU CHỈNH LIỀU THUỐC.

Hiệu chỉnh liều lượng tối ưu của các thuốc kháng vi sinh vật ở bệnh nhân nguy kịch hiện vẫn đang là một vấn đề nhiều thách thức với các nhà lâm sàng. Sự phức tạp của tình trạng bệnh như hội chứng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS) cũng như các can thiệp y khoa như bù dịch, sử dụng vận mạch ... đều có thể gây ra các tác động lớn lên sinh lý ở nhóm bệnh nhân này. Tuy nhiên, các khuyến cáo chỉnh liều trên các đối tượng này mới chỉ chủ yếu tập trung vào vấn đề suy giảm chức năng thận, hoặc một phần suy giảm chức năng gan [1]. Các vấn đề khác, ví dụ chỉnh liều ở bệnh nhân giảm albumin huyết thanh hiện vẫn chưa được quan tâm đúng mức trong thực hành lâm sàng. Giảm albumin huyết thanh là một tình trạng yếu tố khá phổ biến ở bệnh nhân nguy kịch, với tần suất được báo cáo khoảng 40-50% trường hợp, làm ảnh hưởng đến mức độ gắn kết của thuốc với protein, từ đó có thể làm thay đổi dược động, dược lực của thuốc, nhất là các kháng sinh gắn kết nhiều với albumin [1, 2, 3].

4.1. Khái quát về albumin và gắn kết thuốc - albumin

Albumin chiếm khoảng 60% protein huyết thanh, chịu trách nhiệm cho hầu hết các gắn kết giữa thuốc - protein. Albumin được tổng hợp tại gan, phân bố trong dịch kẽ, trong mô và nhiều nhất là trong máu, thời gian bán thải là 17-18 ngày. Ngoài chức năng duy trì áp suất thẩm thấu trong huyết tương, albumin là chất chuyên chở chính của các chất nội sinh và ngoại sinh trong cơ thể. Albumin thường liên kết với các thuốc có tính acid yếu, các anionic như salicylat, phenylbubutazon, penicillin. Nối liên kết thuốc - albumin thường là lực tĩnh điện, nối hydrogen ... [4,5,6]

Trong máu, một thuốc có thể được phát hiện ở cả hai dạng: tự do và liên kết với protein. Chỉ một số ít thuốc có protein vận chuyển chuyên biệt, còn lại đa số các thuốc gắn kết với albumin [2] Sự liên kết hình thành phức hợp thuốc - albumin đa phần là cân bằng động thuận nghịch, phụ thuộc vào nồng độ cuả thuốc và albumin, cũng như đặc điểm hóa lý của thuốc [1,2]. Mức độ liên kết thường được biểu diễn theo tỷ lệ phần trăm nồng độ liên kết/ nồng độ toàn phần (x 100%). Tỷ lệ này nằm trong khoảng 0-100%. Thuốc liên kết nhiều với albumin khi tỷ lệ này lớn hơn 70% [1,4].

Về mặt dược lý, sự liên kết thuốc - albumin có một số đặc tính quan trọng sau. Thứ nhất, chỉ có thuốc ở dạng tự do mới có khả năng “thoát khỏi” hệ thống mạch máu (khoang trung tâm) để phân bố vào các mô trong cơ thể và gắn vào receptor của cơ quan đích. Do đó, phân tử thuốc dạng tự do là dạng duy nhất thể hiện tác dụng điều trị, đồng thời các tác dụng không mong muốn của thuốc. Thứ hai, các cơ quan gan, thận chỉ có thể chuyển hóa, thải trừ dạng thuốc không liên kết ra khỏi cơ thể. Phức hợp thuốc - albumin tại khoang trung tâm có vai trò như một “kho dự trữ” , từ đó làm chậm quá trình thải trừ thuốc, kéo dài thời gian bán thải và khoảng cách liều của thuốc. Ví dụ, các kháng sinh gắn kết nhiều với albumin như ceftriaxone, ertapenem, teicoplanin... chỉ cần dùng 1-2 lần/ngày so với các thuốc khác cùng nhóm [1,2,4,5,6].

Chính vì vậy, các thay đổi về gắn kết thuốc - protein có khả năng dẫn đến việc liều dùng thông thường của thuốc có khả năng không đạt đủ nồng độ trị liệu hoặc biểu hiện độc tính, nhất là với nhóm thuốc có mức độ gắn kết cao với albumin huyết thanh. Có nhiều nguyên nhân làm thay đổi sự gắn kết này, trong đó giảm albumin huyết thanh là một yếu tố thường gặp ở bệnh nhân nguy kịch do các thay đổi sinh lý do tình trạng bệnh nặng gây ra như giảm tổng hợp tại gan, tăng thoái giáng hoặc mất do rò rỉ mao mạch trong thời kỳ viêm và nhiễm trùng [1,2,7]

4.2. Ngưỡng albumin huyết thanh có tác động trực tiếp lên dược động của thuốc

Khoảng tham chiếu nồng độ albumin huyết thanh bình thường 35-43 mg/dL, do đó mức albumin dưới 35 g/L được coi là hạ albumin máu [8]. Theo nghiên cứu SAFE (Saline versus Albumin Fluid Evaluation), giảm albumin huyết thanh có liên quan đến độ nặng của bệnh và giảm tỷ lệ sống sót ở BN nguy kịch. Cụ thể, mỗi 1 g/L albumin huyết thanh giảm có liên quan đến tăng 2% khả năng tử vong (OR = 1,02, P <0,0001). Ngoài ra, mức albumin huyết thanh ban đầu dưới 25 g/L được coi là giảm albumin máu nặng vì nó liên quan đến nguy cơ tử vong tăng 1,3 lần so với mức albumin huyết thanh ban đầu ≥ 25 g/L (P = 0,0009) [3].

Vậy thì mức albumin là bao nhiêu thì cần thiết phải điều chỉnh liều thuốc trên thực hành lâm sàng. Hiện tại trên thế giới vẫn chưa có đồng thuận thống nhất về giá trị cụ thể này. Các tác giả đã sử dụng nhiều điểm cắt khác nhau trong các nghiên cứu dược động liên quan đến vấn đề trên. Ví dụ, các nghiên cứu tiến hành trên esomeprazole, flucloxacillin ở bệnh nhân nguy kịch chọn giá trị khoảng 30-32 g/L [7,9] trong khi nghiên cứu về ceftriaxone, vancomycin đánh giá trên khoảng giá trị thấp hơn, lần lượt là 22 ± 6.1 g/L [10] và 25 g/L [11]. Theo một nghiên cứu tổng quan vào năm 2013, tác giả Udy và cộng sự đề xuất mức albumin huyết thanh < 25 g/L nên được xem điểm khởi đầu (starting point) có ảnh hưởng trực tiếp đến dược động học đối với các kháng sinh gắn kết cao với albumin huyết thanh và thải trừ chủ yếu qua thận [12].

4.3. Cơ chế của sự thay đổi dược động/ dược lực của kháng sinh do giảm albumin huyết thanh

Giảm abumin huyết thanh làm tăng tỷ lệ thuốc dạng tự do trong máu trong giai đoạn đầu của pha phân bố thuốc, từ đó có thể làm tăng tạm thời hiệu quả diệt khuẩn ban đầu. Tuy nhiên sau đó, các phân tử này nhanh chóng “xâm nhập” vào các mô ngoại biên (bao gồm cả vị trí tác động và các cơ quan chuyển hóa, thải trừ như gan, thận) làm tăng thể tích phân bố (Vd) và tăng độ thanh thải (CL) của thuốc. Khi đó, nồng độ thuốc tối đa trong huyết thanh (Cmax) và tổng nồng độ thuốc có thể giảm dần theo thời gian dẫn đến nguy cơ không đạt đủ nồng độ trị liệu vào cuối khoảng đưa liều (the end of dosing interval) [1,5,14]. Một nghiên cứu được thực hiện tại Trung Quốc cho thấy Cmax của esomeprazole giảm 12,5% ở BN có albumin huyết thanh ≤30 g/L [7]. Điều này trở nên đặc biệt nghiêm trọng hơn ở bệnh nhân nặng, khi việc sử dụng kháng sinh sớm và phù hợp được xem là nền tảng trong điều trị các nhiễm trùng nặng, đe dọa tính mạng [1].

So với các thuốc thân dầu (VD: macrolid, fluoroquinolon, tetracyclin...), nhóm thuốc thân nước (VD: β-lactam, aminoglycosid, glycopeptid...) với đặc trưng Vd thấp hơn và thải trừ chủ yếu qua thận nên các thông số dược động Vd và CL có xu hướng bị ảnh hưởng đáng kể hơn khi nồng độ albumin huyết thanh giảm [1]. Bên cạnh đó, bản thân bệnh nhân nguy kịch cũng thường được ghi nhận có sự tăng Vd, CL nên tạo ra tác động cộng hưởng càng làm giảm nhiều hơn nữa nồng độ có hoạt tính của thuốc trong máu theo thời gian [1].

Một số nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu cũng xác nhận sự giảm albumin huyết thanh là yếu tố độc lập liên quan đến việc điều trị kháng sinh không đầy đủ (inadequate antimicrobial treatment) ở bệnh nhân nhiễm trùng huyết cần nhập khoa hồi sức tích cực (ICU) [13].

 Ảnh hưởng của giảm nồng độ albumin máu lên dược động/dược lực ở các nhóm kháng sinh khác nhau Ở kháng sinh phụ thuộc thời gian (ví dụ nhóm β-lactam) - là nhóm thể hiện hiệu quả diệt khuẩn phụ thuộc thời gian nồng độ thuốc dạng tự do vượt qua nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn (MIC) trong suốt khoảng đưa liều (ƒT>MIC). Khi đó, sự tăng thanh thải (CL) gây ra bởi giảm albumin huyết thanh có thể làm giảm khả năng đạt được mục tiêu (ƒT>MIC) trong suốt khoảng đưa liều, nhất khi điều trị các vi khuẩn giảm nhạy cảm [1,6,14]. Hơn nữa, nhóm β-lactam thường không có hiệu ứng hậu kháng sinh nên khi nồng độ thuốc thấp hơn MIC, vi khuẩn có khả năng tái phát triển (breakthrough growth), dẫn đến nguy cơ phát triển đề kháng kháng sinh và thất bại điều trị [10].

Ở các kháng sinh phụ thuộc nồng độ (ví dụ daptomycin, aminoglycosid...). Khi thể tích phân bố (Vd) tăng, nồng độ thuốc trong huyết tương và tại mô có thể giảm, từ đó dẫn đến giảm nồng độ đỉnh (Cmax) và không đạt được mục tiêu Cmax/MIC - là tỷ số xác định hiệu quả ở nhóm kháng sinh này [1,5,6].

Ở kháng sinh phụ thuộc nồng độ và thời gian (ví dụ nhóm fluoroquinolon, glycopeptid, tigecyclin...): Giá trị tổng lượng thuốc tiếp xúc với cơ thể trong 24 giờ (AUC24 –Diện tích dưới đường cong) phụ thuộc vào cả hai thông số CL và Vd nên giảm albumin huyết thanh có thể làm giảm tỷ số AUC24/MIC [1].

4.4. Một số đề xuất chỉnh liều ở bệnh nhân nguy kịch giảm albumin huyết thanh

Như đã phân tích, khi sự gắn kết giữa kháng sinh và albumin giảm, nồng độ tự do của hầu hết kháng sinh thường tăng lên ở giai đoạn ban đầu (early in the interval) nhưng nhanh chóng giảm đi ở cuối khoảng đưa liều do hiện tượng tăng thanh thải [6]. Dựa trên cơ sở lý thuyết, dữ liệu sẵn có và ý kiến chuyên gia, sau đây là một số đề xuất chỉnh liều ở nhóm bệnh nhân hạ albumin huyết thanh:

• Việc tăng liều ở giai đoạn đầu điều trị được cho là cần thiết để đạt được nồng độ kháng khuẩn tối ưu tại vị trí tác động. Hay nói cách khác, một hoặc một vài liều nạp là cần thiết trong ít nhất 24 giờ đầu điều trị [1,6]. Ulldemolins và cộng sự đề nghị sử dụng liều nạp cao hơn liều tiêu chuẩn 50 -100% để đảm bảo đạt được nồng độ trị liệu trong giai đoạn đầu điều trị ở bệnh nhân giảm albumin mức độ trung bình - nặng. Hiện tại, chỉ có teicoplanin là kháng sinh có mức độ gắn kết nhiều với protein được khuyến cáo liều nạp trên thông tin kê toa. Tuy nhiên, chế độ liều nạp 6 mg/kg mỗi 12 giờ x 3 liều của teicoplanin được xác định là chưa đủ để đạt được nồng độ trị liệu trong huyết thanh ở bệnh nhân nguy kịch. Về tính an toàn, việc thêm một hoặc một vài liều nạp có thể an toàn với các kháng sinh có khoảng trị liệu rộng như nhóm β-lactam. Với kháng sinh nhóm glycopeptid, sử dụng TDM (Therapeutic drug monitoring - theo dõi nồng độ thuốc trong điều trị) sau liều nạp và chỉnh liều theo TDM được coi là cách tiếp cận phù hợp nhất để đạt được nồng độ mục tiêu và hạn chế độc tính [1]. Một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu trên 61 bệnh nhân nguy kịch, nhiễm trùng huyết cho thấy việc sử dụng liều nạp của Vancomycin trên nhóm giảm albumin huyết thanh nặng (< 25 g/L) làm tăng nồng độ đáy (Ctr) có ý nghĩa thống kê so với nhóm có albumin huyết thanh ≥ 25 g/L. Do đó, liều nạp của Vancomycin có thể không cần thiết ở bệnh nhân có albumin huyết thanh < 25 g do có thể liên quan đến tăng nguy cơ độc tính trên thận của thuốc [11].

• Đối với nhóm kháng sinh phụ thuộc thời gian, các giải pháp như rút ngắn thời gian đưa thuốc (tăng tần suất sử dụng thuốc) hoặc truyền liên tục sau liều nạp nếu độ ổn định cho phép nên được cân nhắc áp dụng [5,9,10]. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy phương pháp truyền liên tục nhóm kháng sinh β-lactam mang lại kết quả thuận lợi về mặt nồng độ thuốc trong huyết thanh và tỷ lệ điều trị khỏi so với cách sử dụng thuốc ngắt quãng [14].

Tuy nhiên, cần lưu ý hai đề xuất trên chỉ áp dụng với bệnh nhân có chức năng gan, thận bảo tồn. Nhà điều trị cần phải đánh giá lâm sàng bệnh nhân, cân nhắc các yếu tố nguy cơ và lợi ích để tiếp cận thích hợp vấn đề chỉnh liều ở bệnh nhân nguy kịch giảm albumin huyết thanh.

4.5. Kết luận

Một số vần đề khó khăn khi tiếp cận trên thực tế điều trị:

• Các chế độ liều theo kinh nghiệm chủ yếu được nghiên cứu trên đối tượng người khỏe mạnh và bệnh nhân không nguy kịch [1].

• Phần lớn các dữ liệu dược động, các quy trình TDM hiện nay chỉ tập trung mô tả và định lượng nồng độ thuốc tổng cộng trong máu mà chưa chú trọng nhiều vào nồng độ thuốc dạng tự do - là dạng duy nhất thể hiện được hoạt tính của thuốc. Do đó, khi có thay đổi liên kết thuốc - albumin, các kết quả nồng độ tổng cộng có thể làm sai lệch đánh giá của bác sĩ lâm sàng về đáp ứng của bệnh nhân [1,10,15]

• Nồng độ thuốc đo trong huyết tương chỉ phản ánh gián tiếp (surrogate) hiệu quả thực sự của kháng sinh vì mô hoặc dịch mô kẽ mới là vị trí tác động của hầu hết các nhiễm trùng [1,16]. Hơn nữa ở bệnh nhân nguy kịch, tình trạng suy giảm vi mạch (microvascular failure) có thể làm giảm tính thấm của thuốc vào vị trí tác động [16].

• Tầm quan trọng về mặt lâm sàng của việc chỉnh liều thuốc ở bệnh nhân giảm albumin huyết thanh vẫn đang là một vấn đề chưa thực sự rõ ràng và gây nhiều tranh cãi [10,17]. Tuy nhiên nếu xét trên nhóm bệnh nhân hồi sức - là các đối tượng thường có bệnh nền phức tạp, hệ miễn dịch suy yếu và đang trong tình trạng nhiễm trùng nặng hoặc sốc nhiễm trùng thì việc đạt được hiệu quả tối ưu của kháng sinh có ý nghĩa đặc biệt quan trọng. Vì vậy, mặc dù lợi ích chưa được chứng minh rõ ràng, hướng tiếp cận thay đổi chế độ liều nên cân nhắc trong các trường hợp này [10].

Như vậy, chúng ta có thể thấy bệnh nhân nặng có dược động học phức tạp không chỉ do giảm albumin huyết thanh mà còn kết hợp cộng hưởng của sinh lý bệnh, đặc điểm của người bệnh, chủng vi khuẩn (đối với các thuốc kháng sinh)… Giải pháp giúp dự đoán tốt nhất hiệu quả của thuốc là định lượng nồng độ thuốc tự do tại vị trí tác động. Các hướng dẫn tại Pháp đề nghị nên kết hợp việc đo nồng độ albumin huyết thanh (hoặc có thể protein huyết tương) tối thiểu một lần khi bắt đầu điều trị bằng kháng sinh β-lactam và TDM để phiên giải kết quả tốt hơn [13]. Tuy nhiên, hướng đi này đòi hỏi chi phí cao, kỹ thuật hiện đại nên khó có thể áp dụng tại các cơ sở y tế có nguồn lực còn hạn chế [15]. Bên cạnh đó, các nhà lâm sàng học có thể tham khảo khuyến cáo chỉnh liều từ các nghiên cứu dược động có sẵn, mặc dù tính chính xác và phù hợp không được đảm bảo. Do đó, vấn đề này cần được nghiên cứu thêm bằng các thử nghiệm có cỡ mẫu, thiết kế, tiêu chí đánh giá phù hợp cũng như cần thêm các phương pháp cải tiến, chuẩn hóa việc đo lường nồng độ thuốc tự do tại mô nhằm mục đích hỗ trợ nhân viên y tế trong việc tối ưu hóa liều dùng ở bệnh nhân nguy kịch. Một biện pháp khác mà các nhà điều trị cũng đang cân nhắc là truyền albumin bù, tuy nhiên còn nhiều tranh cãi và chưa thống nhất về điểm ngưỡng albumin cũng như lợi ích mang lại cho người bệnh. Theo thông tư 30/2018/TT-BYT, chỉ định truyền albumin được Quỹ bảo hiểm y tế thanh toán 70% trong các trường hợp: nồng độ albumin huyết thanh < 25 g/L hoặc sốc hoặc hội chứng suy hô hấp tiến triển [18]. Gần đây nhất, trong hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 ở bệnh nhân có tình trạng sốc nhiễm trùng, Bộ y tế khuyến cáo truyền albumin khi nồng độ albumin huyết thanh < 30 g/L nhằm duy trì mức albumin huyết thanh ≥ 35 g/L [19]. Đây là những căn cứ cho việc thực hành trên lâm sàng và tương đối dễ áp dụng mặc dù chứng cứ y học cần nhiều nghiên cứu để chứng minh lợi ích của việc truyền albumin trong tình trạng bệnh nặng.

Tài liệu tham khảo:

1. Ulldemolins, M., Roberts, J. A., Rello, J., Paterson, D. L., & Lipman, J. (2011). The effects of hypoalbuminaemia on optimizing antibacterial dosing in critically ill patients. Clinical pharmacokinetics, 50(2), 99-110.

2. Gurevich, K. G. (2013). Effect of blood protein concentrations on drug-dosing regimes: practical guidance. Theoretical Biology and Medical Modelling, 10(1), 1-7.

3. Finfer, S., Norton, R., Bellomo, R., Boyce, N., French, J., & Myburgh, J. (2004). The SAFE study: saline vs. albumin for fluid resuscitation in the critically ill. Vox sanguinis, 87, 123-131.

4. Trần Thị Thu Hằng (2014), Dược động học lâm sàng, Nhà xuất bản phương Đông.

5. Sime, F. B., Roberts, M. S., & Roberts, J. A. (2015). Optimization of dosing regimens and dosing in special populations. Clinical Microbiology and Infection, 21(10), 886-893.

6. Roberts, J. A., Pea, F., & Lipman, J. (2013). The clinical relevance of plasma protein binding changes. Clinical pharmacokinetics, 52(1), 1-8.

7. Tian, H., Xu, Y., Wang, J., Tian, W., Sun, J., Zhang, T., ... & Shao, C. (2018). Effects of plasma albumin on the pharmacokinetics of esomeprazole in ICU patients. BioMed research international, 2018.

8. Barrett, K. E., Boitano, S., Barman, S. M., & Brooks, H. L. (2010). Ganong’s review of medical physiology twenty.

9. Ulldemolins, M., Roberts, J. A., Wallis, S. C., Rello, J., & Lipman, J. (2010). Flucloxacillin dosing in critically ill patients with hypoalbuminaemia: special emphasis on unbound pharmacokinetics. Journal of antimicrobial chemotherapy, 65(8), 1771-1778.

10. Joynt, G. M., Lipman, J., Gomersall, C. D., Young, R. J., Wong, E. L. Y., & Gin, T. (2001). The pharmacokinetics of once-daily dosing of ceftriaxone in critically ill patients. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 47(4), 421-429.

11. Kovacevic, T., Miljkovic, B., Mikov, M., Stojisavljevic Satara, S., Dragic, S., Momcicevic, D., & Kovacevic, P. (2019). The Effect of Hypoalbuminemia on the Therapeutic Concentration and Dosage of Vancomycin in Critically Ill Septic Patients in Low-Resource Countries. Dose-Response, 17(2), 1559325819850419.

12. Udy, A. A., Roberts, J. A., & Lipman, J. (2013). Clinical implications of antibiotic pharmacokinetic principles in the critically ill. Intensive care medicine, 39(12), 2070-2082.

13. Wiedermann, C. J. (2021). Hypoalbuminemia as Surrogate and Culprit of Infections. International Journal of Molecular Sciences, 22(9), 4496.

14. Cotta, M. O., Roberts, J. A., & Lipman, J. (2015). Antibiotic dose optimization in critically ill patients. Medicina intensiva, 39(9), 563-572.

15. Musteata, F. M. (2017). Measuring and using free drug concentrations: has there been ‘real’progress?.

16. Vincent, J. L., Bassetti, M., François, B., Karam, G., Chastre, J., Torres, A., ... & Antonelli, M. (2016). Advances in antibiotic therapy in the critically ill. Critical Care, 20(1), 1-13.

17. Benet, L. Z., & Hoener, B. A. (2002). Changes in plasma protein binding have little clinical relevance. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 71(3), 115-121.

18. Bộ y tế (2018), Thông tư số 30/2018/TT-BYT ngày 30/10/2018, Điều kiện thanh toán các thuốc hóa dược, sinh phẩm cho người tham gia Bảo hiểm Y tế.

19. Bộ y tế (2021), Quyết định số 3416/ QĐ-BYT ngày 14/07/2021, Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị COVID-19 do chủng virus Corona mới (SARS-CoV-2)