1. PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADR):

Quý 3-2016 ghi nhận có 32 báo cáo ADR xảy ra ở 08 khoa (theo bảng). Trong đó khoa CC-HSTC-CĐ người lớn (09 ca, 28%), khoa Khám Bệnh (06 ca, 19%), khoa Nhi D (05 ca, 16%), các khoa còn lại có báo cáo nhưng ít.

Tất cả đều được xử trí kịp thời. Chú ý: Quý 3/2016 có 14 ca liên quan đến thuốc chống nhiễm khuẩn (ceftriaxon 06 ca, 01 ca suy thận cấp do Amphotericin B, 01 ca tăng men gan do imipenem+cilastatin), 08 ca liên quan đến Vaccin và huyết thanh, 07 ca viêm tĩnh mạch do Diazepam.

2. THÔNG TIN THUỐC, CẢNH GIÁC DƯỢC:

Xem phần Thông tin thuốc

3. KHUYẾN CÁO DƯỢC LÂM SÀNG QUÝ 3-2016

a. Phân tầng nhóm nguy cơ bệnh nhân trước khi sử dụng kháng sinh và làm phiếu kháng sinh hạn chế đã ngày càng hoàn thiện. Tuy nhiên còn một số hạn chế cần cải thiện:

• Vẫn còn trường hợp chưa phân tầng nhóm nguy cơ (bệnh nhân uốn ván sử dụng kháng sinh điều trị vết thương, bệnh nhân viêm phế quản, viêm mô tế bào, tiêu chảy nhiễm trùng …).

• Việc sử dụng kháng sinh kinh nghiệm trong NTH chưa rõ ngõ vào vẫn còn thói quen sử dụng ceftriaxon cho phân tầng nhóm 2 mặc dù có nhiều yếu tố nguy cơ để cân nhắc chọn ertapenem, để khi lâm sàng không cải thiện lên thang kháng sinh thẳng là imipenem/meropenem.

• Đề nghị các khoa tạo phiếu kháng sinh hạn chế phải duyệt phiếu trước khi chuyển bệnh nhân sang khoa khác (các khoa HSCC).

• Vẫn còn trường hợp chậm trễ trong việc duyệt toa tại các khoa lâm sàng và phát thuốc cho các trường hợp phiếu chưa duyệt -> Đề nghị làm đúng theo quy trình và thời gian quy định duyệt toa cũng như phát KS hạn chế.

• Phiếu KS hạn chế nên điền đầy đủ thông tin cần thiết cho việc kê toa và trong những trường hợp không theo hướng dẫn chung nên giải thích rõ và cụ thể trong phiếu để thuận lợi cho việc duyệt phiếu.

b. Khuyến cáo sử dụng Kalimate (Calci Polystyren): liều sử dụng khác với Kayexalate (Natri Polystyren). Theo NSX: Kalimate gói 5g liều sử dụng: 10-30g/ngày chia 2-3 lần, có thể phối hợp với Sorbitol theo phác đồ điều trị “Tăng Kali máu” của BV và tùy theo tình trạng đi tiêu của BN. Tuy nhiên, tránh sử dụng Kalimate + Sorbitol đường trực tràng do có báo cáo hoại tử ruột/ruột kết.

c. MgSO4 nên thận trọng với bệnh nhân suy thận, người cao tuổi. CrCl≤10ml/phút: không nên dùng, nếu phải dùng cân nhắc liều ≤ 20g trong 48h (DTQG 2015, AHFS 2011…)

d. Khuyến cáo về liều điều trị:

• Liều Cotrim trong PCP/Stenotrophomonas maltophilia: 15-20mg/kg/ngày chi 3-4 lần đối với Trimethoprim.

• Liều aciclovir trong HSV da niêm: 400mg q8h

e. Khuyến cáo lưu ý thời gian sử dụng vancomycin và thời điểm đo nồng độ thuốc cần chính xác và có ghi nhận khi sai lệnh, nên liên hệ DLS điều chỉnh liều thuốc kịp thời cho bệnh nhân (đặc biệt là các trường hợp lọc máu, SCr thay đổi,…).

f. Cách dùng Ceftriaxone:

• Trẻ sơ sinh: TTM tối thiểu 60 phút, chống chỉ định sử dụng đồng thời Ceftriaxone và dung dịch chứa calci mặc dù dùng đường truyền riêng hay có rửa dây truyền (DTQG). Cân nhắc đổi kháng sinh khác nếu cần sử dụng dung dịch chứa calci.

• Trẻ em <50kg khi dùng liều ≥50mg/kg, và mọi đối tượng khi dùng liều >1g chỉ nên TTM.

g. Amphotericin B phải hoàn nguyên với 10ml nước cất trước khi pha loãng với Glucose 5% (Nhiễm B) -> xem HS không rõ thực hành của Điều dưỡng.

4. CHUYÊN ĐỀ: TƯƠNG TÁC THUỐC – NHỮNG ĐIỀU CẦN LƯU Ý TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Tương tác thuốc xuất hiện là đáp ứng của cơ thể bệnh nhân đối với những thay đổi về thuốc đang sử dụng do dùng chung với các thuốc khác hoặc thực phẩm. Những ảnh hưởng này phần lớn gây bất lợi cho bệnh nhân và đôi khi hiểu lầm là tác dụng không mong muốn của thuốc. Theo một nghiên cứu tại bệnh viện, tỷ lệ tác dụng không mong muốn xảy ra khoảng 7% khi sử dụng đồng thời 6-10 thuốc và tỷ lệ cao hơn khoảng 40% nếu sử dụng từ 16-20 thuốc, nguyên nhân có thể được lý giải là tương tác thuốc-thuốc.

Tương tác giữa thuốc và thuốc là tương tác thường được chú trọng trong các khuyến cáo vì sự ảnh hưởng qua lại giữa các thuốc khá phức tạp và khó xác định. Tương tác thuốc xảy ra còn phụ thuộc vào cơ địa đa dạng của từng bệnh nhân, đặc biệt người lớn tuổi thường dễ bị tương tác thuốc khi dùng nhiều thuốc cùng thời điểm. Bên cạnh đó, sự dự đoán tương tác thuốc không phải lúc nào cũng dễ dàng và chính xác vì các thuốc trong cùng một nhóm thuốc không nhất định sẽ xảy ra tương tác tương tự với cùng một thuốc. Ví du, erythromycin làm tăng nồng độ lovastatin nhưng lại không ảnh hưởng tới nồng độ pravastatin vì 2 thuốc statin này chuyển hóa qua 2 loại enzyme khác nhau. Vì vậy, nhà bác sỹ lâm sàng cần hiểu rõ và nắm vững một số nguyên tắc cơ bản về tương tác thuốc để có thể tận dụng những tương tác có lợi trong điều trị và hạn chế tương tác bất lợi ảnh hưởng đến bệnh nhân trong quá trình điều trị.

4.1. CƠ CHẾ XẢY RA TƯƠNG TÁC THUỐC

Tương tác thuốc xảy ra có thể do một cơ chế ảnh hưởng hoặc nhiều cơ chế cùng cộng hưởng tạo ra. Việc xác định hoàn toàn không đơn giản. Qua nhiều công trình nghiên cứu về tương tác thuốc, cơ chế tương tác thuốc có thể chia làm 2 cơ chế chính: tương tác thuốc theo cơ chế dược động học và tương tác thuốc theo cơ chế dược động học.

4.1.1. Tương tác thuốc theo cơ chế dược động học

Tương tác theo cơ chế dược động học sẽ ảnh hưởng đến các quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ.

4.1.1.1. Tương tác ảnh hưởng tới sự hấp thu thuốc

Phần lớn các thuốc dùng đường uống hấp thu qua đường tiêu hóa. Đối với những thuốc có thời gian tác dụng dài, chế độ đa liều thì sự thay đổi mức độ hấp thu có thể không quá quan trọng gây ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc. Tuy nhiên, đối với các thuốc có chế độ liều đơn duy nhất, cần hấp thu nhanh như thuốc giảm đau, thuốc ngủ, an thần hoặc những thuốc cần nhanh chóng đạt nồng độ trị liệu cao thì việc thay đổi mức độ hấp thu thuốc sẽ làm thay đổi hiệu quả mong muốn khi điều trị. Nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến sự hấp thu thuốc: thay đổi pH dạ dày, tạo phức hợp trong dạ dày giảm hấp thu, thay đổi nhu động ruột dạ dày,...

4.1.1.2. Tương tác ảnh hưởng đến sự phân bố của thuốc

Các thuốc tương tác với nhau làm thay đổi nồng độ và sự phân bố của thuốc trong máu cũng như trong các mô, cơ quan. Loại tương tác này thường liên quan đến sự gắn kết protein huyết tương và protein vận chuyển thuốc (P-glycoprotein).

a. Protein gắn kết

Thuốc sau khi hấp thu sẽ được phân bố vào cơ thể nhờ hệ tuần hoàn bằng cách hòa tan hoàn toàn vào huyết tương. Tuy nhiên, nhiều thuốc chỉ có 1 phần được hòa tan và phân bố trong khi phần thuốc còn lại sẽ gắn kết protein huyết tương, thường là albumin. Đây được xem như kho dự trữ thuốc lưu động trong cơ thể.

Tỷ lệ gắn kết protein huyết tương rất đa dạng và thay đổi tùy theo từng thuốc. Sự gắn kết thuốc và protein là một quá trình thuận nghịch, đồng thời với quá trình chuyển hóa và thải trừ sẽ tạo một trạng thái cân bằng ổn định giữa lượng thuốc tự do và lượng thuốc gắn kết. Chỉ có dạng thuốc tự do mới cho tác dụng dược lý, được chuyển hóa và thải trừ. Vì vậy, khi hai thuốc đều có ái lực với cùng loại protein huyết tương sẽ xảy ra sự cạnh trạnh gắn kết, thuốc có ái lực yếu hơn sẽ bị đẩy ra khỏi vị trí gắn kết. Sự giảm gắn kết với protein làm tăng phần tự do của thuốc và do đó làm tăng tác dụng của thuốc. Các thuốc gắn kết cao với protein (>90%) như phenytoin, warfarin, sulphonylurea… thường gây tương tác qua cơ chế này. Tuy nhiên, sự thay đổi nồng độ tự do này có ảnh hưởng đến tác dụng của thuốc hay không còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố.

Thuốc có tỷ lệ gắn kết cao, tỷ lệ chiết tách khỏi protein gắn kết thấp, thể tích phân bố nhỏ thì gần như ít chịu ảnh hưởng bởi tương tác này vì lượng thuốc tự do sẽ nhanh chóng bị chuyển hóa và thải trừ nên kịp thời phục hồi lại nồng độ tự do ổn định trong máu như ban đầu. Điều này cho thấy độ thanh thải của thuốc cũng đóng vai trò rất quan trọng, nếu độ thanh thải cao thì lượng thuốc tự do chỉ tăng thoáng qua chưa kịp cho tác dụng dược lý đã bị chuyển hóa và thải trừ. Kết quả là nồng độ thuốc tự do sẽ tăng tạm thời còn tổng nồng độ thuốc trong máu (tự do + gắn kết) lại giảm. Ứng dụng kiến thức này vào trên lâm sàng khi sử dụng phenytoin (tỷ lệ gắn protein là 90%) với các thuốc đẩy phenytoin ra khỏi vị trí gắn kết protein làm tăng nồng độ phenytoin tự do và có thể làm tăng nguy cơ tác dụng phụ. Tương tác này thường ít quan trọng trong thực hành do chuyển hóa của thuốc sẽ tăng song song với nồng độ thuốc tự do. Vì vậy, nếu đo nồng độ phenytoin trong máu sẽ thấy tổng nồng độ thuốc có thể thấp dưới ngưỡng điều trị nhưng thực tế nồng độ thuốc tự do lại không đổi -> có thể không cần phải tăng liều điều trị, cần phải theo dõi lâm sàng trước hiệu chỉnh liều.

Đối với các thuốc có tỷ lệ gắn kết cao, tỷ lệ chiết tách cao, thời gian tác dụng ngắn nhanh và có khoảng trị liệu hẹp sẽ bị ảnh hưởng đến hiệu quả của thuốc do thay đổi nồng độ thuốc tự do có ý nghĩa lâm sàng, ví dụ như trong tương tác thuốc giữa warfarin và phenylbutazon. Phenylbutazon là một thuốc NSAID cạnh tranh vị trí gắn kết protein với warfarin (tỷ lệ gắn kết protein của warfarin là 99%) làm tăng nồng độ warfarin tự do trong máu. Sự tăng nồng độ này chỉ thoáng qua và không gây ảnh hưởng đến điều trị nếu nồng độ thuốc tự do nhanh chóng bị giảm xuống nhờ chuyển hóa và thải trừ nhưng do Phenylbutazol còn là chất ức chế chuyển hóa warfarin nên lượng warfarin tự do tăng lên không được chuyển hóa  thời gian tác dụng và hiệu quả của warfarin tăng dẫn đến tình trạng tăng nguy cơ xuất huyết.

b. Tương tác protein vận chuyển (P-glycoprotein)

P-glycoprotein (P-gl) là một protein vận chuyển chuyên biệt ở màng tế bào, hiện diện tại nhiều mô khắp cơ thể, như thành ruột, gan, thận và nội bì các mạch máu nhỏ trong não; giữ một vai trò quan trọng trong hấp thu, phân phối và bài tiết thuốc. P-gly trong ruột làm giảm sự hấp thu thuốc bằng cách tích cực vận chuyển thuốc trở lại lòng ruột. P-gly trong gan và thận thúc đẩy sự bài tiết thuốc từ máu lần lượt vào mật và nước tiểu. Ngoài ra, P-gl còn hiện diện tại hàng rào máu-não và làm giảm lượng thuốc vào HTKTW.

Giống như các men CYP, P-gly cũng có thể được cảm ứng hoặc bị ức chế bởi các thuốc khác và gây ra các tương tác thuốc.

Tương tác giữa Rifampicin và digoxin xảy do Rifampicin cảm ứng gây kích thích hoạt động của P-gl trên thành ruột nên tăng vận chuyển digoxin ngược vào trong lòng ruột hạn chế hấp thu digoxin và làm giảm nồng độ digoxin trong máu. Tương tự như vậy nhưng verapamil là chất ức chế hoạt động của P-gl nên sẽ tăng nồng độ digoxin trong máu. Một ví dụ khác là Ketoconazol sẽ ức chế hoạt động của P-gl trên hàng rào máu não và làm tăng nồng độ Ritonavir trong dịch não tủy. Ngày càng nhiều nghiên cứu chứng minh P-gl là một trong những nguyên nhân gây ra tương tác thuốc và cần được lưu ý nhiều hơn.

4.1.1.3. Tương tác ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc

Phần lớn các thuốc trước khi thải trừ ra khỏi cơ thể qua gan hoặc thận hầu như đều được chuyển hóa nhờ các enzyme gan. Vì vậy, các tương tác liên quan đến chuyển hóa thuốc ngày càng được xác định rõ. Các enzym quan trọng nhất liên quan đến tương tác thuốc là các men của hệ thống cytochrome P450 (CYP) chịu trách nhiệm trong nhiều chuyển đổi sinh học của thuốc ở giai đoạn I. Thuốc ảnh hưởng đến chuyển hóa theo 2 hướng: tăng cảm ứng men gan (inducer – chất cảm ứng) dẫn đến giảm nồng độ thuốc và ức chế men gan (inhibitor – chất ức chế) làm tăng nồng độ thuốc chuyển hóa qua gan. Một tương tác thuốc xảy ra trong in vitro chưa chắc xuất hiện có ý nghĩa lâm sàng trong in vivo vì có một số thuốc vừa là chất ức chế và là chất cảm ứng và cũng là chất bị tác động, kèm theo nhiều cơ chế cộng hưởng với nhau làm việc dự đoán kết quả tương tác rất khó xác định, không phải lúc nào 2+2 cũng bằng 4.

Mức độ cảm ứng men gan phụ thuộc vào liều thuốc nhưng thường phải mất từ 2-3 tuần để cho tác động cảm ứng toàn bộ các enzyme và cũng sẽ kéo dài tác dụng trong khoảng thời gian 2-3 tuần sau khi đã ngưng thuốc  cần lưu ý theo dõi chặt khi tăng liều thuốc bị tương tác và đặc biệt là khi ngưng thuốc gây tương tác thì nồng độ thuốc bị tương tác có thể tăng lên trong quá trình đợi sự chuyển hóa trở lại bình thường.

Tác động ức chế men gan là tương tác phổ biến hơn so với cảm ứng men gan. Tương tác này cũng phụ thuộc vào liều thuốc tuy nhiên khác với các chất gây cảm ứng, chất gây ức chế chỉ cần từ 2-3 ngày là cho tác động ức chế toàn bộ enzyme, kết quả là nồng độ thuốc sẽ tăng khá nhanh khi xảy ra tương tác và có thể gây ra độc tính nếu nồng độ thuốc trong máu vượt ngưỡng điều trị -> theo dõi chặt lâm sàng để có thể xử trí kịp thời khi tương tác thuốc xảy ra.

Ngoài ra, khả năng tương tác liên quan đến các uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT), chịu trách nhiệm trong các phản ứng tiếp hợp ở giai đoạn 2, hiện cũng được nhận biết.

4.1.1.4. Tương tác thuốc ảnh hưởng đến sự thải trừ

Phần lớn các thuốc đào thải qua thận hoặc mật. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình thải trừ: lưu lượng máu tới thận hoặc gan, pH nước tiểu, các protein vận chuyển. Thay đổi pH nước tiểu thường ảnh hưởng nhiều đối với các thuốc thải trừ qua thận. Nếu nước tiểu bị acid hóa thì hầu hết các thuốc có tính acid yếu gần như tồn tại ở dạng phân tử không ion hóa và được hấp thu lại qua màng tế bào. Ngược lại, nếu kiềm hóa nước tiểu thì các thuốc này sẽ nhanh chóng bị thải trừ vì tồn tại ở dạng ion hóa không thể tái hấp thu qua màng ống thận.

Một số thuốc khác lại cạnh tranh protein vận chuyển thải trừ ở ống thận -> thay đổi nồng độ thuốc trong máu do thuốc bị giảm hoặc tăng thải trừ.

Đối với các thuốc thải trừ qua mật như các thuốc tránh thai đường uống thường bị tương tác bởi các kháng sinh nhóm penicillin, tetracyclin. Các kháng sinh này đã tiêu diệt vi khuẩn của đường tiêu hóa có tác dụng chuyển hóa thuốc tránh thai giúp tái hấp thu thuốc khi thải trừ qua mật  các thuốc tránh thai bị giảm tác dụng khi dùng chung với các kháng sinh trên.

4.1.2. Tương tác thuốc theo cơ chế dược lực học

Tương tác dược lực học xảy ra khi tác dụng dược lý của một thuốc bị thay đổi do sự hiện diện của một thuốc khác dùng chung, có thể là tương tác trực tiếp tại receptor hoặc gián tiếp do các cơ chế tác động liên quan, cộng hưởng hoặc đối nghịch lẫn nhau.

4.1.2.1. Tương tác cộng hợp, hiệp đồng tác dụng

Thường xảy ra khi dùng chung 2 thuốc có cùng tác dụng dược lý. Ví dụ, nếu dùng các thuốc giảm đau opioid hoặc an thần, gây ngủ cùng với việc uống các chất có chứa cồn sẽ làm tăng tình trạng ức chế hệ thần kinh trung ương.

Như vậy, để có thể dự đoán được kết quả của tương tác dược lực học cần nắm cơ chế tác dụng của thuốc đặc biệt lưu ý kể cả tác dụng chính và tác dụng phụ  điều này rất hữu ích trong lâm sàng giúp theo dõi triệu chứng có khả năng xảy ra nếu bắt buộc phải phối hợp các thuốc này và có biện pháp xử lý kịp thời khi tương tác thuốc xảy ra.

4.1.2.2. Tương tác đối kháng tác dụng

Một số thuốc có tác dụng đối kháng với tác dụng dược lý của thuốc khác khi dùng chung làm giảm hoặc mất tác dụng của thuốc.

4.2. KẾT LUẬN

Tương tác thuốc có xu hướng gia tăng và là vấn để cần được chú trọng trong thực hành làm sàng. Sự đánh giá các tương tác quan trọng trên lâm sàng là rất cần thiết do việc kết hợp nhiều loại thuốc trong điều trị, đặc biệt là các bệnh lý mạn tính. Cần phải lưu ý đặc biệt các đối tượng dễ xảy ra tương tác: người lớn tuổi, người lạm dụng thuốc, người có nhiều bệnh lý mạn tính, người có rối loạn chức năng thận hoặc gan. Hiểu và nắm được nguyên nhân, cơ chế tương tác của các thuốc thường sử dụng trên lâm sàng giúp cho việc kê toa, điều trị được hợp lý đồng thời có thể dự đoán, xử lý kịp thời ngay khi tương tác xảy ra hoặc có biện pháp phòng ngừa trước khi tác dụng có hại xuất hiện.

Bên cạnh đó, để hỗ trợ cho việc tra cứu tương tác thuốc đã có nhiều phần mềm trực tuyến trên mạng như Drug.com, Micomedex, … Các thông tin này luôn được cập nhật nhưng đôi khi chưa đủ chứng cứ về tài liệu tham khảo. Stockley’s Drug Interaction là sách y học uy tín về tương tác thuốc giúp ích trong thực hành lâm sàng. Với mục đích cung cấp thông tin tương tác thuốc cho các bác sỹ sao cho nhanh chóng và dễ dàng ứng dụng, đơn vị dược lâm sàng bệnh viện đang soạn thảo bảng tương tác thuốc theo danh mục thuốc hiện hành tại bệnh viện.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Sandson, N.B. (2003) Drug Interactions Casebook. 1st Edition, American Psychiatric Publishing, Inc.

2. Wilkinson G.R. (2005): Drug Metabolism and Variability among Patients in Drug Response. N Engl J Med; 352:2211-21.

3. Smith JW, Seidl LG, Cluff LE. Studies on the epideminology of adverse drug reaction. V. Clinical factors influencing ssusceptibility. Ann Intern Med (1969) 65, 629.

4. Karen Baxter, Stockley ‘s Drug Interactions 8th Eddition, 2008

5. Drug interactions: principles and practice, Australian Prescriber 2012;35 (NO3):85-88