BẢN TIN DƯỢC LÂM SÀNG QUÝ 4 NĂM 2015

1. PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADR):

Quý 4-2015 ghi nhận có 28 báo cáo ADR xảy ra ở 06 khoa (theo bảng). Trong đó Khoa CC-HSTC-CĐ người lớn (16 ca) chiếm tỷ lệ cao nhất 57%.

Trong đó, chiếm tỷ lệ cao nhất là phản ứng viêm tĩnh mạch do diazepam tiêm (13/28, 46%), tiếp theo là kháng sinh (11/28, 39%). Tất cả các phản ứng này được phát hiện và xử trí kịp thời không gây hậu quả nặng. Ngoài ra, Khoa Dược nhận được các phản hồi của Trung tâm DI&ADR Quốc gia về báo cáo ADR của Bệnh viện như sau:

- ADR Imipenem+Cilastatin: Tê tứ chi.

Theo cơ sở dữ liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) về phản ứng có hại năm 2014 ghi nhận 5 báo cáo về phản ứng tê bì chân tay trên tổng số 1.600 báo cáo phản ứng có hại liên quan đến Imipenem và các thuốc phối hợp chứa Imipenem. Để xử trí phản ứng, ngừng dùng thuốc nghi ngờ và theo dõi chặt chẽ người bệnh. Ngoài ra, theo Dược thư Quốc Việt Nam 2009, khi sử dụng Imipenem còn có thể gặp các phản ứng trên thần kinh trung ương như giật rung cơ, trạng thái lú lẫn hoặc cơn co giật, đặc biệt ở người có rối loạn thần kinh trung ương đồng thời với suy giảm chức năng thận. Vì vậy, cần thận trọng khi sử dụng Imipenem trên người có tiền sử co giật và giảm liều Imipenem theo chức năng thận. Khi xảy ra ADR về thần kinh trung ương trong khi điều trị, cần phải ngừng dùng Imipenem-Cilastatin và cần tiếp tục liệu pháp chống co giật cho người bệnh bị co giật.

- ADR Streptomycin: Ù tai, nghe kém.

Phản hồi của Trung tâm DI&ADR Quốc gia: độc tính trên thận và tiền đình-thính giác là phản ứng có hại điển hình của Streptomycin. Streptomycin thuốc gây tổn thương dây thần kinh tiền đình-ốc tai dẫn đến các phản ứng hoa mắt chóng mặt, nặng hơn có thể là rối loạn tiền đình, giảm khả năng nghe và điếc. Nguy cơ gặp độc tính trên tiền đình -thính giác tăng ở bệnh nhân cao tuổi, có suy giảm chức năng thận hoặc dùng đồng thời với các thuốc lợi tiểu. Độc tính này thường xảy ra trong 2 tháng đầu điều trị và sẽ hồi phục khi giảm liều hoặc ngừng sử dụng thuốc. Trong Cơ sở dữ liệu Quốc gia về phản ứng có hại có 49 báo cáo về ù tai và 1 báo cáo về nghe kém trong tổng số 1056 báo cáo về Streptomycin. Để xử trí các triệu chứng sớm của mất thính lực, nên giãn liều thuốc tiêm dùng 2 hoặc 3 lần một tuần, xem xét sử dụng Capreomycin thay thế cho Streptomycin trong phác đồ. Ngừng sử dụng thuốc tiêm nếu tình trạng mất thính lực tiến triển xấu đi dù đã hiệu chỉnh liều; thay thế bằng thêm thuốc chống lao khác vào phác đồ. Khi không còn thuốc để thay thế thì cần trao đổi với bệnh nhân về khả năng mất thính lực nếu tiếp tục điều trị. Tiếp tục sử dụng thuốc tiêm trong trường hợp này hầu hết đều dẫn tới mất thính lực vĩnh viễn, thậm chí đôi khi là điếc hoàn toàn.

2. THÔNG TIN THUỐC, CẢNH GIÁC DƯỢC:

Bệnh viện nhận được rất nhiều thông tin thuốc và cảnh giác dược, trong đó có liên quan đến các thuốc đang sử dụng tại Bệnh viện như sau:

Trung tâm DI&ADR Quốc gia mục cảnh giác dược ngày 21/10/2015 (Glucocorticoid):

FDA: nguy cơ biến cố thần kinh nghiêm trọng khi tiêm glucocorticoid ngoài màng cứng.

Trung tâm DI&ADR Quốc gia mục cảnh giác dược ngày 14/09/2015 (Thuốc ức chế DPP-4):

FDA đưa ra cảnh báo các thuốc điều trị đái tháo đường typ 2 thuộc nhóm ức chế enzym dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) (sitagliptin,saxagliptin, linagliptin, vidagliptin) có thể gây đau khớp nặng và dẫn đến tàn tật.

Bản tin cảnh giác dược số 3-2015:

Thuốc chữa ho và cảm lạnh chứa codein và bromhexin

• Cân nhắc chỉ nên sử dụng các thuốc chứa bromhexin trong điều trị triệu chứng ho và cảm lạnh cho người lớn và trẻ em từ 6 tuổi trở lên.
• Chỉ sử dụng các thuốc chứa codein trong điều trị triệu chứng ho và cảm lạnh cho người lớn và trẻ em từ 12 tuổi trở lên.

Cefotaxim và Clopidogrel

Ngày 23/04/2015, Bộ Sức Khỏe, Lao động và Phúc lợi Nhật Bản (MHLW) và Cục Quản lý Dược phẩm Nhật Bản (PMDA) thông báo về việc cập nhật thông tin về nguy cơ ban mụn mủ toàn thân cấp tính trên nhãn thuốc chứa Cefotaxim và Clopidogrel trong mục "Các phản ứng có hại" tại Nhật Bản.

Ceftriaxone và dung dịch chứa calci

Ceftriaxone-dung dịch chứa calci: Tương kỵ gây tử vong trên bệnh nhân nhi.

Kháng sinh nhóm Fluoroquinolon

Để giảm thiểu nguy cơ xuất hiện kích ứng tại vị trí tiêm truyền, cần lưu ý:

• Truyền chậm qua tĩnh mạch lớn.
• Thời gian và nồng độ dung dịch tiêm truyền theo khuyến cáo sau:

Ưu tiên dùng thuốc dạng uống (sinh khả dụng 80-100%). Chỉ sử dụng đường tiêm truyền khi người bệnh không thể dùng thuốc qua đường uống hoặc khi đường tĩnh mạch mang lại nhiều lợi ích điều trị hơn. Sau đó nên cân nhắc chuyển ngay sang dạng uống khi điều kiện lâm sàng cho phép.

Theo Công văn số 20391/QLD-TT (Thuốc chứa Flunarizin)

Chưa có đủ bằng chứng chứng minh hiệu quả, độ an toàn của Flunarizin khi sử dụng cho trẻ em < 12 tuổi. Không khuyến cáo dùng Flunarizin cho nhóm đối tượng này.

Theo Công văn số 18905/QLD-TT (Thuốc chứa Ibuprofen, Dexibuprofen)

PRAC kết luận: - Tránh sử dụng Ibuprofen liều cao (≥2400mg/ngày) cho bệnh nhân có vấn đề về tim mạch/tuần hoàn nghiêm trọng như suy tim, bệnh tim mạch/tuần hoàn hoặc bệnh nhân đã có nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ trước đó. - Cần đánh giá các yếu tố nguy cơ trước khi cho bệnh nhân điều trị bằng Ibuprofen kéo dài, đặc biệt cần dùng thuốc liều cao.

PRAC khuyến cáo bổ sung cập nhật về nguy cơ tim mạch và các bằng chứng hiện có về tương tác giữa Ibuprofen và Aspirin. Ngoài ra, khuyến cáo này cũng sẽ áp dụng tương tự đối với Dexibuprofen với mức liều cao của Dexibuprofen là≥1200mg/ngày.

3. KHUYẾN CÁO VỀ THUỐC:

1. Hành chánh: HSBA còn một số thiếu sót lưu ý: không đánh số thứ tự ngày dùng thuốc (morphin, diazepam, kháng sinh...), ghi thiếu hàm lượng, sai tên thuốc, thiếu biên bản hội chẩn dùng thuốc chấm sao.
2. Chỉ định không phù hợp: truyền albumin chưa phù hợp, điều trị hạ kali huyết chưa đúng PĐĐT, bệnh nhân không ho chỉ định thuốc ho, chưa chỉnh liều kháng sinh kịp thời khi suy thận, sử dụng kháng sinh không hợp lý (đổi 3 lần kháng sinh, imipenem đổi thành meropenem).
3. Liều thuốc: Liều Dorocardyl (propanolol 40 mg) điều trị dự phòng giãn tĩnh mạch thực quản là 1⁄4 viên (10 mg) x 2 lần/ngày tuy nhiên PĐĐT là 1⁄2 viên (20 mg) x 2 lần/ngày, HĐT&ĐT cần xem xét; Liều Maxdazol chưa hợp lý khi sử dụng cho trẻ em.
4. Thời gian tiêm truyền Cravit (levofloxacin) 750 mg chưa đúng quy định (Theo quy định, xem cụ thể phần B)
5. Thuốc ceftriaxone:

• Không được hòa tan ceftriaxone với dung dịch có chứa calci, bao gồm dung dịch Ringer lactate, Ringerfundin, dung dịch dinh dưỡng tĩnh mạch có chứa calci... (do tạo tủa).
• Chống chỉ định ở trẻ sơ sinh dưới 28 ngày tuổi nếu có truyền dung dịch chứa calci (ngay cả khi dùng dây truyền riêng ở vị trí khác nhau hoặc ở những thời điểm khác nhau trong vòng 48 giờ)
• Đối với người lớn và trẻ em trên 28 ngày tuổi: ceftriaxone và dung dịch chứa calci có thể cho tuần tự nếu dây truyền được rửa sạch giữa các lần truyền bằng dung dịch tương thích.
• Liều ceftriaxon 1g nên tiêm truyền tĩnh mạch (Dược thư Quốc gia 2015)

1. Keromax không chống chỉ định cho trẻ dưới 15 tuổi tuy nhiên theo nhà sản xuất không khuyến cáo liều cho đối tượng bệnh nhân độ tuổi < 15, bác sĩ cần cân nhắc và chỉ sử dụng thật cần thiết.
2. Kamistad là chế phẩm gel chứa lidocain 2% dùng điều trị đau do mọc răng, viêm lở miệng cho trẻ nhỏ. Tuy nhiên, theo khuyến cáo của Trung Tâm DI&ADR Quốc gia không nên sử dụng cho trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ vì đã có 22 trường hợp báo cáo phản ứng bất lợi kể cả tử vong ở trẻ từ 5 tháng tuổi – 3.5 tuổi sử dụng dung dịch lidocain 2% (theo FDA); tại Anh, các chế phẩm Lidocain 2% chỉ được dùng cho trẻ > 12 tuổi.
3. Theo khuyến cáo của nhà sản xuất không dùng Maxdazol (Spiramycin 750.000 đv + Metronidazol 125 mg) cho trẻ dưới 6 tuổi.
4. Liều thuốc:

• Ivermectin (PĐĐT): 0.2mg/kg, thời gian sử dụng tùy theo loại ký sinh trùng nhiễm.

• Liều Desloratadin: 5 mg/ngày: dùng 1 lần/ngày (Theo khuyến cáo nhà sàn xuất)
• Liều Rabeprazol: 20 mg 1 lần/ngày trước ăn sáng 30 phút đối với chỉ định loét dạ dày-tá tràng; 20 mg x 2 lần/ngày đối với chỉ định loét dạ dày – tá tràng có nhiễm H.pylori.

4. CHUYÊN ĐỀ “SỬ DỤNG THUỐC KHI BỆNH NHÂN CÓ TÌNH TRẠNG SUY GAN":

Gan là trung tâm chuyển hóa hầu hết các thuốc trong cơ thể. Vì vậy, bệnh lý gan thường dẫn tới các thay đổi sau: suy giảm chức năng gan, thay đổi lượng máu đổ về gan, giảm protein huyết tương, thay đổi lượng enzyme chuyển hóa gan dẫn  thay đổi độ thanh thải qua gan của các thuốc.

Chính các yếu tố này gộp lại làm cho việc dùng thuốc khá phức tạp, rất khó để dự đoán được dược lực học cũng như dược động học của thuốc thay đổi như thế nào. Đó cũng là lý do các bác sĩ lâm sàng thường đặt câu hỏi lo ngại về nguy cơ cũng như viêc sử dụng thuốc an toàn, hợp lý nhằm giảm tác dụng phụ và độc tính cho bệnh nhân có tình trạng suy gan.

I. Sự thanh thải thuốc qua gan4, 6, 7, 10:

Độ thanh thải thuốc qua gan (CLH) là thể tích máu qua gan được loại bỏ hoàn toàn thuốc trong mỗi đơn vị thời gian 4.

Các yếu tố ảnh hưởng đến độ thanh thải qua gan gồm4, 6, 7, 10:

 Lưu lượng máu chảy về gan (Q=1.5 l/phút).

 Tỷ lệ thuốc không gắn kết với protein huyết tương (fu).

 Clearance nội tại hay còn gọi là hoạt tính enzym (CLint).

 Từ đó, công thức ước tính hệ số thanh thải qua gan (1) như sau:

Mỗi thuốc có 1 hệ số ly trích qua gan nhất định (ER: extraction ratio)

Nếu thuốc có hệ số ly trích qua gan cao (ER > 0.7), thường là những thuốc có sự chuyển hóa qua gan lần đầu: khi đó Q << fu CLint nên theo (1) thì CLH ≈ Q, do đó hệ số thanh thải qua gan của thuốc sẽ bị ảnh hưởng chủ yếu bởi lưu lượng máu đổ về gan 4, 6, 7, 10

Đối với bệnh nhân bị bệnh gan khi dùng các thuốc này cân nhắc giảm liều là điều tất yếu. Bởi vì, khi dùng dạng thuốc tiêm thì nồng độ thuốc trong máu có thể tăng do giảm lưu lượng máu về gan và nếu dùng dạng uống thì sinh khả dụng của thuốc cũng có thể tăng do giảm chuyển hóa qua gan lần đầu4, 6. Cân nhắc giảm liều tải cũng như liều duy trì của thuốc 5.

Nếu thuốc có hệ số ly trích qua gan thấp (ER < 0.3): Theo (1) CLint có giá trị rất nhỏ so với Q vì vậy CLH ≈ fu CLint, khi đó có 2 trường hợp xảy ra 4, 6, 7, 10: Hệ số ly trích qua gan thấp và tỷ lệ thuốc gắn kết protein huyết tương cao (1-fu > 90%): bệnh gan thường làm giảm protein huyết tương, làm giảm các enzyme chuyển hóa vì vậy độ thanh thải của gan có thể thay đổi hoặc không tùy theo mức độ ảnh hưởng của bệnh4, 6, 7, 10. Tuy nhiên cần lưu ý khi tỷ lệ gắn kết protein giảm (do giảm protein huyết tương…) sẽ làm tăng nồng độ thuốc tự do trong máu và sẽ làm tăng hoạt tính dược lực của thuốc nên cần phải hiệu chỉnh liều6,10. Như vậy, tùy trường hợp có thể cần hiệu chỉnh liều hoặc không.

Hệ số ly trích qua gan thấp và tỷ lệ thuốc gắn kết protein huyết tương thấp (1-fu <90%): độ thanh thải của gan phụ thuộc chủ yếu vào hoạt tính enzyme chuyển hóa.Vì giá trị này thấp (hệ số ly trích qua gan thấp) nên độ thanh thải thấp: có thể không cần hiệu chỉnh liều4, 6.

Đặc biệt lưu ý với các thuốc có hệ số ly trích qua gan thấp nhưng có khoảng trị liệu hẹp, nếu dùng đường uống nên giảm 50% liều bình thường 8.

II. Đánh giá chức năng gan:

Để đánh giá chức năng gan có nhiều phép đo tuy nhiên FDA và EMEA khuyến cáo nên sử dụng bảng điểm Child Pugh 6, 8

Khác với độ thanh thải của thận, bảng phân loại này chỉ là bảng đánh giá theo điểm các yếu tố lâm sàng/cận lâm sàng mà không phải ước tính giá trị cụ thể chức năng lọc qua gan do khó đo lường khả năng chuyển hóa chuyên biệt của riêng từng thuốc6. Hiện tại vẫn chưa có khuyến cáo liều cụ thể cho từng thuốc khi suy giảm chức năng gan như đối với suy thận, tuy nhiên tùy theo từng thuốc mà nhà sản xuất sẽ khuyến cáo việc sử dụng theo tình trạng chức năng gan (thường phân loại theo Child-Pugh)1, 3, 5,6.

III. Lưu ý khi sử dụng một số nhóm thuốc trên đối tượng bệnh nhân bị bệnh gan:

Bệnh gan là một khái niệm khá rộng bao gồm nhiều loại bệnh khác nhau hậu quả dẫn làm thay đổi chức năng gan. Những đối tượng bệnh nhân này cần phải lưu ý khi sử dụng thuốc đặc biệt là các bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính, xơ gan, suy gan nặng. Nếu bệnh nhân đang bị bệnh lý gan cấp tính tiến triển vẫn phải chú ý đến vấn đề dùng thuốc nhằm giảm bớt áp lực trên gan, khi chức năng gan hồi phục có thể sử dụng thuốc như bình thường, không cần phải hiệu chỉnh.

1. Thuốc kháng sinh3,5:

Một số thuốc kháng sinh cần tránh sử dụng được đề cập cụ thể ở bảng 5. Tetracyclin, isoniazid và rifampin có thời gian bán thải kéo dài khi bị xơ gan. Azithromycin, erythromycin, clindamycin, chloramphenicol chuyển hóa, thải trừ và khử độc nhờ gan nên khi chức năng gan suy giảm có thể tăng nguy cơ độc tính cần phải hết sức thận trọng khi sử dụng. Metronidazol, ketoconazol, miconazol, fluconazol, itraconazol, nitrofurantoin và pyrazinamid cũng cần được sử dụng một cách thận trọng. Metronidazol nên giảm 50% liều thông thường khi bệnh nhân bị xơ gan nặng có hoặc không có tình trạng suy thận.

Dùng thuốc kháng lao khi bệnh nhân bệnh gan mạn tính là một thách thức thật sự. Nếu bệnh nhân có chức năng gan là Child A thì sử dụng liều bình thường, phối hợp 4 thuốc và theo dõi sát chức năng gan. Nếu đánh giá chức năng gan là Child B, không nên sử dụng pyrazinamid hoặc isoniazid phối hợp với rifampicin, khuyến cáo nên dùng isoniazid hoặc rifampicin phối hợp với ethambutol và quinolon từ 12-18 tháng. Nếu Child C thì không nên sử dụng bất cứ thuốc kháng lao gây độc gan nào, khuyến cáo sử dụng ethambutol, quinolon và một thuốc trong phác đồ thứ 2 điều trị từ 12-18 tháng. Trong phác đồ điều trị lao của BYT theo QĐ số 4263/QĐ-BYT ngày 13/10/2015 có hướng dẫn sử dụng thuốc lao trường hợp có bệnh lý về gan (Phần 4.3) chủ yếu dựa vào chỉ số men gan.

Bên cạnh đó, một số kháng sinh cũng có thể gây độc tính cho gan, cần phải sử dụng thận trọng.

1. Thuốc an thần3,5, 8

Bệnh nhân xơ gan có độ nhạy cảm cao với thuốc an thần và dễ bị tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương. Nếu sử dụng benzodiazepin nên lựa chọn thuốc có thời gian bán thải ngắn như midazolam, tránh dùng oxazepam hoặc lorazepam8, tuy nhiên vẫn cần cẩn thận trong trường hợp xơ gan mất bù. Fentanyl có mức thải trừ gần như bình thường khi bị xơ gan nên có thể được sử dụng. Propofol được ưa tiên hơn nhóm benzodiazepin và opioid ở bệnh nhân xơ gan mất bù vì thời gian bán thải ngắn, ít gây tác dụng phụ trên hệ thần kinh trung ương.

1. Thuốc giảm đau3, 5, 8

Để giảm đau ở bệnh nhân xơ gan, có thể dùng nhóm opioid một cách cẩn thận vì đối tượng bệnh nhân này rất nhạy cảm với thuốc.

Tramadol có thể sử dụng với liều 25 mg mỗi 8 giờ. NSAID chống chỉ định vì tăng khả năng xuất huyết, có thể sử dụng paracetamol không quá 2-3 g/ngày và theo dõi chức năng gan. Thuốc giảm đau dây thần kinh như nortriptylin, gabapentin, pregabalin cũng có thể sử dụng.

1. Thuốc chống động kinh3, 5

Phenytoin, carbamazepin, valproat có thể gây độc gan nhưng vẫn có thể dùng thận trọng khi bị xơ gan. Các thuốc chống động kinh thế hệ mới như lamotrigin, topiramat cần bắt đầu điều trị với liều thấp hơn ở bệnh nhân xơ gan. Thuốc chống trầm cảm ức chế chọn lọc trên serotoin như fluvoxamin, paroxetin và fluoxetin cần thay đổi liều ở nhóm bệnh nhân này.

1. Thuốc tim mạch3, 5, 7

Metoprolol, labetalol có thể gây độc tính nặng nề trên gan chỉ nên sử dụng khi không còn lựa chọn nào khác. Các thuốc tim mạch khác khi sử dụng trên đối tượng bệnh nhân bị bệnh gan được khuyến cáo theo từng thuốc ở bảng 7.

1. Một số thuốc khác3, 5, 8

Thuốc tiểu đường như metformin, sulphonylurea (glibenclamid…) và acarbose hạn chế sử dụng. Tuy nhiên, metformin có thể dùng cho bệnh nhân xơ gan không kèm suy thận. Sulphonylurea thế hệ thứ 2 (glipizid, glimepirid) cũng là 1 lựa chọn cho bệnh nhân xơ gan. Nếu dùng thiazolidinedion cần giảm liều, theo dõi sát vì có thể gây viêm gan.

Thuốc chống nôn metoclopramid và ondansetron cần phải giảm liều ở bệnh nhân xơ gan. Ngoài ra, metoclopramid làm giảm đáng kể hiệu quả lợi tiểu của spironolacton và nên tránh dùng đồng thời 2 thuốc này ở bệnh nhân xơ gan báng bụng.

Thuốc ức chế bơm proton cần giảm nửa liều khi bệnh nhân bị xơ gan.

Ở những bệnh nhân xơ gan có phù kèm hoặc không kèm báng bụng, thể tích phân bố của các thuốc dễ tan trong nước sẽ tăng. Kết quả là cần phải tăng liều tải của thuốc tính theo cân nặng để có được hiệu quả nhanh chóng ví dụ như thuốc kháng sinh β – lactam, digoxin.

Tóm lại, việc sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả ở đối tượng bệnh nhân bị bệnh gan là hoàn toàn không dễ dàng, nhất là chưa có một khuyến cáo hoặc hướng dẫn cụ thể nào về hiệu chỉnh liều dựa vào phân loại Child-Pugh hoặc các cách phân loại chức năng gan khác. Tuy nhiên, đây cũng là một công cụ hữa ích giúp phần nào đánh giá được chức năng gan từ đó làm cơ sở để cân nhắc sử dụng thuốc. Khi kê thuốc cho bệnh nhân bị bệnh gan cần lưu ý các bước cụ thể:

• Đánh giá chức năng gan

• Cân nhắc giữa nguy cơ và lợi ích khi lựa chọn thuốc sử dụng

• Hiệu chỉnh liều sử dụng theo khuyến cáo của nhà sản xuất nếu có.

• Dựa vào tình trạng bệnh nhân, dược động học, dược lực học của thuốc, các tài liệu tham khảo (nếu có) để hiệu chỉnh liều thuốc. Nên khởi đầu với liều thấp, tăng liều từ từ cho đến liều thấp nhất có hiệu quả.

• Theo dõi sát chức năng gan của bệnh nhân.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Andrew Sloss, Paul Kubler, Prescribing in liver disease. Australian Prescriber 2009, Vol. 32, No 2. www.australianprescriber.com

2. Christchurch Hospital, Drug use in liver impairment. Drug information service 2003, No 67.

3. Deepak N.Amarapurkar, Prescribing medication in patients with decompensated liver cirrhosis. International Journal of Hepatology 2011, 5.

4. G.Susla, A.Atkinson, Effect of liverdisease on pharmacokinetics.

5. Rakesh K Tandon, Prescribing in patients with liver disease. Maedical update 2012, Vol. 22.

6. Roger K. Verbeeck, Pharmacokenitics and dosage adjustment in patients with hepatic dysfunction. Eur J Clin Pharmacol (2008) 64, 1147-1161.

7. Seth I.Sokol, Angela Cheng, Cardiovascular drug therapy in patients with hepatic disease and patients with congestive heart failure. J Clin Pharmacol (2000) 40, 11-30.

8. S.P.Douralis, Drug therapy in liver diseases. Annals of Gastroenterology 2008, 21 (4), 215- 217.

9. The Sanford Guideto AntimicrobialTherapy,45th ed. Sperryville, VA: Antimicrobial Therapy. 2014

10. Trần T.Thu Hằng, Dược lực học 2015.