A. PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADR):

Quý 4-2016 ghi nhận có 33 báo cáo ADR xảy ra ở 12 khoa (theo bảng). Trong đó khoa CC-HSTC-CĐ người lớn (08 ca), khoa Nội A (05 ca), khoa NVA (04 ca), các khoa còn lại có báo cáo nhưng ít.

Tất cả đều được xử trí kịp thời. Chú ý: Quý 4/2016 có 19 ca liên quan đến thuốc chống nhiễm khuẩn (Vancomycin 06 ca, Ceftriaxone 08 ca, 02 ca do Sulfamethoxazol+ Trimethoprim, 01 ca do Linezolide, 01 ca tăng men gan do Imipenem, 01 ca do Ertapenem), 06 ca viêm tĩnh mạch do Diazepam.

B. THÔNG TIN THUỐC, CẢNH GIÁC DƯỢC:

Xem phần Thông tin thuốc

C. GIÁM SÁT HSBA VỀ THUỐC

Công tác giám sát được thực hiện trên 1.949 HSBA nội trú và HƠN 750 toa thuốc ngoại trú bởi các khoa, phòng. Tỷ lệ đạt của tất cả các khoa theo từng tiêu chí khoảng trên 94%.

Về thuốc được giám sát theo 11 tiêu chí đối với nội trú. Nhìn chung kết quả giám sát tỷ lệ phù hợp theo 11 tiêu chí của hầu hết các khoa khá cao (khoảng từ 80%) và tuy nhiên có một số chỉ tiêu “Biên bản hội chẩn dùng thuốc, Chỉ định sử dụng KS, Báo cáo ADR” có tỷ lệ đạt thấp hơn các tiêu chí khác. Tuy nhiên vẫn còn một số sai sót cần cải thiện:

• HSBA còn một số thiếu sót lưu ý: không đánh số thứ tự ngày dùng thuốc, ghi thiếu hàm lượng, tên thuốc hiện không còn sử dụng trong nội viện, thiếu biên bản hội chẩn dùng thuốc, chưa ký tên khi sửa hoặc gạch bỏ.

• Một số trường hợp kê thuốc không phù hợp: truyền albumin chưa phù hợp, bệnh nhân không có dấu chứng nhiễm trùng sử dụng kháng sinh, bệnh nhân bị đau bụng âm ỉ sử dụng Domperidon

• Chưa chỉnh liều thuốc kịp thời khi bệnh nhân bị suy gan, suy thận (PPI, tenofovir, kháng sinh).

• Thời gian dùng kháng sinh Azithromycin theo khuyến cáo từ 3-5 ngày (ngoại trừ sốt ve mò thep PĐĐT)  khoa lâm sàng dùng 7 ngày (nhiễm B.

• Một số trường hợp xảy ra tác dụng phụ có ghi xử trí và theo dõi trong HSBA nhưng không làm báo cáo ADR, thường cần DLS khuyến cáo mới làm báo cáo (nhiễm E, nhiễm B, nhiễm A, CCNL.

• Tiêu chí “Chỉ định KS đúng quy định” tỷ lệ đạt thấp hơn so với các tiêu chí khác: Nhiễm A 78.5%, Nhiễm B 82.5%, Nhiễm C 89.8%, Nhiễm Việt Anh 88.9%, Nội A 88.1%. Các khoa thiếu phân tầng khi sử dụng kháng sinh, đặc biệt là các kháng đướng uống không nằm trong danh mục kháng sinh hạn chế, phân tầng chưa hợp lý hoặc chế độ phân tầng thay đồi trong 1 đợt điều trị kháng sinh.

Đối với khoa khám bệnh ngoại trú đánh giá 4 tiêu chí:

• Tuân thủ PDDT, không lạm dụng KS, vitamin

• Y lệnh thuốc đầy đủ và đúng quy định

• Liều thuốc

• Không sử dụng thuốc CCĐ

Kết quả tỷ lệ phù hợp của 4 tiêu chí ở khoa khám bệnh đạt 100%. Riêng khoa khám bệnh theo yêu cầu do phần mềm không xuất được bản thống kê nên chưa tổng kết.

Khuyến cáo:

a. Trong biên bản hội chẩn đề nghị bác sĩ ghi tác dụng phụ hoặc nghi ngờ tác dụng phụ, có hướng xử lý trên lâm sàng, báo cáo ADR đúng qui trình.

b. Phân tầng kháng sinh theo qui định. Đề nghị làm phiếu duyệt kháng sinh hạn chế đúng thời gian qui định. Khoa Dược không phát thuốc KS hạn chế sau 2 ngày điều trị nếu không hoàn tất quy trình duyệt. Đề nghị BS lưu ý đặc biệt vào ngày thứ 6 (Dược và PKHTH duyệt lúc 11h).

c. Lưu ý về sử dụng Linezolid + Vancomycin:

• Linezolid + Vancomycin chưa có bằng chứng có tác dụng hiệp đồng => nên sử dụng một trong hai.

• Lựa chọn đầu tay trong phác đồ điều trị MRSA vẫn là Vancomycin. Chỉ sử dụng Linezolid trong trường hợp chủng vi khuẩn kháng Vancomycin (VRE, MIC Vanco ≥1.5mg/l) hoặc dị ứng Vancomycin.

• Vancomycin có thể đo TDM để cá thể hóa liều => tối ưu hóa điều trị, trong khi Linezolid thì không.

• Tác dụng phụ của Linezolid: giảm tiểu cầu, bạch cầu, thiếu máu (tỷ lệ cao khi dùng > 2 tuần), Linezolid chuyển hóa và thải trừ qua gan, mật.

d. Khuyến cáo liều Nexium tiêm cho trẻ em

• Cách pha:

Khuyến cáo độ ổn định của Meronem theo nhà sản xuất

Nên pha với dung dịch NaCl 0.9% để đảm bảo độ ổn định thuốc kéo dài đủ thời gian tiêm truyền

D. CHUYÊN ĐỀ: “CÁC HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHÓNG THÍCH KÉO DÀI ĐƯỜNG UỐNG”

Công nghiệp dược phẩm đã và đang có những bước tiến không ngừng góp phần chăm sóc và nâng cao sức khỏe cho mọi người với việc ra đời các dạng bào chế thuốc mới hiệu quả và tiện dụng hơn. Các dạng bào chế thuốc mới không chỉ ổn định, cung cấp một nồng độ hoạt chất được kiểm soát tốt trong máu người bệnh mà còn đảm bảo một sự hấp thu thuốc tốt vào cơ thể (các hệ thống giải phóng hoạt chất). Đặc biệt, dạng thuốc phóng thích kéo dài thường hữu ích cho những bệnh phải dùng thuốc nhiều lần, bệnh nhân là người lớn tuổi hay quên….sẽ dẫn đến nguy cơ kém tuân thủ điều trị, dùng thuốc không đúng thời điểm là nguyên nhân có thể dẫn đến thất bại trong điều trị.

1. Khái niệm:

Thuốc phóng thích kéo dài là những dạng bào chế có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất nhằm duy trì nồng độ thuốc trong máu ở khoảng điều trị trong một thời gian nhất định với mục đích kéo dài thời gian tác động, giảm số lần dùng thuốc, tăng độ an toàn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Về hình thức dạng thuốc phóng thích kéo dài có thể là viên nén, viên bao, viên nang, vi hạt, hỗn dịch, nhũ tương, thuốc mỡ… Đường sử dụng có thể là đường uống, đường tiêm, thuốc đặt, dùng trên da…

Thuốc phóng thích kéo dài có thể chia thành các loại sau:

• Thuốc có tác dụng kéo dài (sustained release (SR), prolonged release, extended release, retard, libération prolngeé (LP), long-acting, libération allongeé (LA),…): chỉ chung các dạng bào chế có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ thuốc ở khoảng điều trị.

• Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled release (CR), modified release (MR)): cũng là thuốc phóng thích kéo dài nhưng ở mức độ cao hơn, “kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu ở khoảng điều trị.

• Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed release, time release): tương tự như thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ dược chất được kiểm soát chặt hơn theo một chương trình thời gian định sẵn.

• Thuốc giải phóng nhắc lại (repeated release): là những dạng bào chế chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất duy trì trong khoảng điều trị, nhưng không hằng định (ví dụ viên trong viên).

• Thuốc giải phóng tại đích (targeted release, site-specific release): là các bào chế phóng thích kéo dài giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, tập trung nồng độ dược chất cao tại đích, phát huy được tối đa hiệu quả điều trị.

2. Cấu trúc và cơ chế phóng thích kéo dài của các dạng thuốc uống:

Với các hệ thống trị liệu giải phóng kéo dài, đường uống là đường sử dụng thích hợp và được phát triển nhiều nhất do có nhiều ưu điểm như người bệnh dễ dàng tự sử dụng, đường sử dụng tương đối an toàn so với đường tiêm. Các sản phẩm thuốc uống được bào chế thành công dưới dạng thuốc phóng thích kéo dài hầu hết được phát triển trên cơ sở một số cơ chế chủ yếu sau:

• Cơ chế hòa tan

• Cơ chế khuếch tán

• Cơ chế áp suất thẩm thấu

• Cơ chế trao đổi ion

2.1. Cơ chế hòa tan:

• Màng bao hòa tan: dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc.

• Khung thân nước và khung sơ nước: phối hợp dược chất với một polymer thân nước hoặc với sáp hoặc chất béo, đóng vai trò như một khung mang thuốc. Sau khi uống, khung sẽ được hòa tan và ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa và phóng thích thuốc dần dần.

2.2. Cơ chế khuếch tán:

• Hệ màng bao khuếch tán: dược chất được bao bọc bởi một màng polyme không tan hoặc tan một phần trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.

• Hệ khung trơ khuếch tán: dược chất được phân tán vào một khung trơ, không tan trong đường tiêu hóa, khung trơ này đóng vai trò như bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi khung bằng cách khuyếch tán từ khung ra dịch tiêu hóa và khung được đào thải nguyên vẹn ra ngoài.

2.3. Cơ chế áp suất thẩm thấu:

Dược chất dễ tan trong nước được nén thành viên, sau đó bao bên ngoài viên bởi một màng bán thấm không tan được đục lỗ giải phóng dược chất. Sau khi uống, nước thấm qua màng, hòa tan dược chất tạo nên áp suất thẩm thấu đẩy dung dịch dược chất đi qua lỗ ra môi trường bên ngoài.

2.4. Cơ chế trao đổi ion:

Các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi ion – khung không tan. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi khung bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa.

3. Ưu nhược điểm của thuốc phóng thích kéo dài:

3.1. Ưu điểm:

• Duy trì nồng độ dược chất trong máu ở khoảng điều trị.

• Giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh- đáy) do đó giảm được tác động không mong muốn của thuốc, tăng tính an toàn.

• Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, bảo đảm được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định, nhất là những người bị bệnh mãn tính phải điều trị dài ngày (bệnh cao huyết áp, đái tháo dường…)

• Phóng ra một lượng hoạt chất đủ liều điều trị.

• Giảm được tổng liều dùng trong cả đợt điều trị -> giảm tối thiểu sự tích lũy thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính, các phản ứng bất lợi.

3.2. Nhược điểm:

• Khi có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hoặc không dung nạp thuốc thì khó khăn trong việc xử trí vì thuốc không được thải trừ ngay ra khỏi cơ thể.

• Thuốc phóng thích kéo dài là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao

• Chỉ một số dược chất điều chế được dưới dạng phóng thích kéo dài.

• Cần phải hướng dẫn sử dụng thuốc để đảm bảo việc dùng thuốc đúng với ý đồ thiết kế, ví dụ không được nhai, cà nát...

• Giá thuốc của dạng bào chế thường cao hơn dạng thông thường.

4. Lưu ý khi dùng thuốc có tác dụng kéo dài:

• Dùng thuốc đúng thời điểm: Trong từng đơn vị thời gian, thuốc tác dụng kéo dài giải dùng đúng thời điểm sẽ có hại. Thuốc tác dụng kéo dài thường có tác dụng chậm, dùng trong trường hợp cấp cứu sẽ không có hiệu quả.

• Dùng thuốc đúng cách: việc dùng sai cách sẽ làm phá hủy cấu trúc sản phẩm và làm thuốc mất tác dụng kéo dài, đôi khi còn gây độc. Với dạng thuốc viên, phải uống cả viên, không được bẻ ra hoặc nhai. Nếu bẻ ra hoặc nhai thì màng bọc polimer hay màng bán thấm bị vỡ, hoạt chất sẽ giải phóng ra ồ ạt một lúc, gây độc.

5. Các công nghệ bào chế thuốc đặc sắc hiện nay ứng dụng để bào chế dạng thuốc cần kiểm soát sự phóng thích hoạt chất:

5.1. Công nghệ bào chế MUPs (Multiple-Unit Pellet System):

Pellet được xem là các “ vi hạt” có dạng hình cầu và gần như hình cầu, thường có đường kính từ 0,25 mm đến 1,50 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau. Viên MUPS là viên nén được dập viên từ hàng nghìn vi hạt, các vi hạt này được bào chế bằng kỹ thuật bồi dần (sử dụng thiết bị bao tầng sôi) với quy trình như sau: từ nhân lõi trơ (saccarose) đóng vai trò là cái khung mang hoạt chất, từng lớp hoạt chất sẽ được bồi dần lên tạo thành lõi khung mang hoạt chất. Tiếp đến lõi này được bao cách ly bằng lớp đệm pH giúp ổn định hoạt chất, tăng sức bền cơ học và tránh sự khuếch tán hoạt chất ra các lớp bên ngoài. Sau đó lớp kháng axít và chất hóa dẻo được bồi lên vi hạt để giúp các vi hạt này bền vững khi đi qua dịch dạ dày. Cuối cùng các vi hạt sẽ được trộn với tá dược bao bảo vệ để chống dính và tăng độ trơn chảy trong quá trình dập viên.

Hình A: Vi hạt được bao bởi lớp bao chỉ tan trong ruột nên khi vi hạt xuống ruột, lớp bao bị hòa tan và dược chất được phóng thích hấp thu tại ruột.

Hình B: Vi hạt được bao bởi 1 lớp bao có kiểm soát sự phóng thích thuốc sao cho dược chất được giải phóng liên tục ở cả dạ dày và ruột -> dược chất được hấp thu liên tục từ dạ dày đến ruột theo sự phóng thích của thuốc.

5.2. Công nghệ HPMC capsules:

Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) là một hợp chất hóa học có nguồn gốc từ cellulose có rất nhiều ứng dụng trong rất nhiều ngành như: mỹ phẩm, thực phẩm, dược phẩm…. Một ứng dụng đáng chú ý trong bào chế thuốc hiện nay là trong sản xuất vỏ viên nang, thay thế nguồn gốc động vật gelatin trong viên nang hai mảnh thông thường. Nang HPMC được sử dụng với mục đích:

• Tránh dùng gelatin với mục đích tôn giáo, ăn kiêng…

• Là một tá dược lý tưởng đối với các dược phẩm dễ bị hỏng bời ẩm.

• Trơ về mặt hóa học so với Gelatin.

• Ít dính vào thực quản khi nuốt.

• Dễ bao viên để kiểm soát sự phóng thích dược chất.

5.3. Công nghệ nano:

Công nghệ nano (nanotechnology) là ngành công nghệ liên quan đến việc thiết kế, phân tích, chế tạo và ứng dụng các cấu trúc, thiết bị và hệ thống bằng việc điều khiển hình dáng, kích thước trên quy mô nanomet (nm).

Dược nano là công nghệ mới được phát hiện và ứng dụng đưa vào sản xuất thuốc. Công nghệ này cho phép sản xuất những viên thuốc có chứa đầy đủ những hoạt chất sinh học trị bệnh với kích thước nhỏ tuyệt đối, kích thước được đo bằng nanomet -> đến được những điểm tác động có kích thước rất nhỏ. Hơn nữa, trên những viên thuốc này có chứa những phân tử chất dẫn đường có nhiệm vụ nhận ra tế bào đích cần trị liệu -> giá trị to lớn trong điều trị bệnh, đặc biệt là bệnh ung thư.

Thuốc đưa vào cơ thể sẽ được đi đến đúng điểm đích mong muốn và cho tác dụng không ảnh hường đến những tế bào lành -> hạn chế các phản ứng không mong muốn của thuốc và nâng cao tối đa hiệu quả điều trị. Công nghệ nano mở ra một con đường đầy triển vọng để phát triển các dạng bào chế thuốc cũng như các công nghệ điều trị ở mức độ vi tế bào, hứa hẹn mang lại nhiều hiệu quả to lớn trong điều trị.

Công nghệ nano được đưa vào sản xuất thực phẩm chức năng Nano Curcumin chiết xuất từ nghệ vàng tự nhiên. Curcumin là hoạt chất rất ít tan trong nước đồng thời rất khó hấp thụ trong cơ thể. Khả năng chuyển hoá, sinh khả dụng chỉ đạt 2-3%. Việc sản xuất Curcumin nano đã khắc phục hoàn toàn những khuyết điểm đó. Công nghệ Nano giúp Curcumin tăng độ tan, khả năng hấp thu của cơ thể lên đến hơn 40 lần so với chế phẩm thông thường.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Lê Quan Nghiệm (2007), Sinh dược học và các hệ thống trị liệu mới, Nhà xuất bản y học Chi nhánh TP HCM, tr. 178-209.

2. Võ Xuân Minh (2005), “Thuốc tác dụng kéo dài qua đường tiêu hóa”, Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, Nhà xuất bản y học Hà Nội, tr. 132-156.

3. Harnish Patel et al. (2011), “Matrix type drug matrix type drug delivery system: a review”, Journal of pharmaceutical science and bioscientific research, Vol. 1, Isue 3, pp. 143-151.

4. http://rspublication.com/ijphc/2013/dec13/3.pdf

5. http://drug-dev.com/Main/Back-Issues/Advantages-to-HPMC-Capsules-A-New-Generations-42.aspx

6. http://duocphamricher.com/cong-nghe-nano-va-nhung-ung-dung-trong-duoc-pham.htm