I. Định nghĩa:

Nhiễm nấm xâm lấn được xác định khi có mặt của nấm sợi hoặc nấm men ở các mô sâu được xác nhận bằng xét nghiệm nuôi cấy hoặc mô bệnh học

II. Tác nhân

Thường gặp như Candida spp., Aspergillus spp. Các tác nhân khác như Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jirovecii, Talaromyces m marneffei... thường gặp ở các cơ địa đặc biệt và được đề cập sâu hơn trong các bài riêng biệt.

III. Yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn

A. Đánh giá chỉ số Candida score để xác định nguy cơ nhiễm Candida máu:

B. Yếu tố nguy cơ nhiễm Aspergillus.

• Giảm bạch cầu (Bạch cầu hạt tuyệt đối < 500/mm3) trước hoặc tại thời điểm vào hồi sức tích cực.
• Có bệnh lý máu ác tính hoặc ung thư khác đang được điều trị thuốc độc tế bào.
• Điều trị corticosteroid (tương đương prednisone >20 mg/ ngày).
• Suy giảm miễn dịch bẩm sinh hoặc mắc phải.

C. Đánh giá vị trí cấy nấm:

• Cấy nấm trong máu, dịch màng phổi, dịch não tuỷ
• PCR, kháng nguyên Mannan và Antimanna hay cấy (+) trong dịch phế quản, đàm

IV. Lâm sàng

a. Nhiễm Candida xâm lấn:

. Có 3 thể lâm sàng:

• Nhiễm Candida máu không có xâm lấn mô sâu.
• Nhiễm Candida máu có xâm lấn mô sâu.
• Nhiễm Candida xâm lấn mô sâu mà không có nhiễm Candida máu.

. Biểu hiện lâm sàng của nhiễm Candida máu thay đổi từ sốt nhẹ đến đầy đủ các dấu hiệu của suy đa tạng và sốc, không phân biệt được với các tác nhân khác gây nhiễm khuẩn huyết.

. Biểu hiện lâm sàng của Candida xâm lấn mô sâu gồm tuỳ thuộc vào tạng tổn thương mà có biểu hiện lâm sàng liên quan đến tạng đó. Ví dụ:

• Mắt: viêm màng mạch võng mạc, viêm thuỷ tinh thể.
• Nhiễm Candida xâm lấn hệ thần kinh trung ương: biểu hiện viêm màng não, viêm u hạt mạch máu, viêm não lan tỏa với nhiều vi áp xe, phình mạch do nấm.
• Candida xâm lấn đường hô hấp: có thể ở thanh quản, khí - phế quản hoặc phổi.
• Viêm cơ tim – viêm màng ngoài tim thường dưới dạng nhiều ổ áp xe nhỏ trong cơ tim.
• Viêm nội tâm mạc thường gặp ở bệnh nhân được phẫu thuật thay van tim nhân tạo.
• Candida xâm lấn ổ bụng: thường xảy ra ở bệnh nhân viêm phúc mạc thứ phát, áp xe ổ bụng, nhiễm trùng đường mật, viêm tuỵ cấp và viêm phúc mạc tái phát.

b. Nhiễm nấm Aspergillus:

. Các triệu chứng lâm sàng ở phổi:

• Đau ngực màng phổi
• Khó thở
• Ho ra máu
• Tiếng cọ màng phổi
• Suy hô hấp tiến triển thêm

. Các triệu chứng nghi ngờ tổn thương cơ quan: đau, viêm nơi cơ quan tổn thương, có loét, hoại tử, tạo nốt, giả mạc, đóng vẩy…

V. Xét nghiệm:

a. Cấy máu:

• cần cấy máu 2 vị trí, mẫu cấy máu dương tính với Candida là tiêu chuẩn vàng chẩn đoán nhiễm nấm Candida máu và không phải là tác nhân ngoại nhiễm.
• Thực hiện kháng nấm đồ (nếu được) để phát hiện kháng thuốc.
• Sau khi điều trị thuốc nấm cần cấy máu lại mỗi 2 ngày để đánh giá được thời gian ngừng điều trị thuốc nấm.

b. Cấy tìm nấm ở các bệnh phẩm vô trùng, mẫu sinh thiết, mẫu dịch chọc hút ổ áp xe - Thực hiện kháng nấm đồ bằng phương pháp MIC

c. PCR trực tiếp từ mẫu máu.

d. Các xét nghiệm khác:

• Candida: ELISA tìm kháng nguyên Mannan và Antimannan
• Aspergillus: Định lượng β-D Glucan , ELISA tìm kháng nguyên galactomannan

e. Hình ảnh học đối với nhiễm nấm Aspergillus spp

• X quang:
  • Thâm nhiễm và hình ảnh không đồng nhất không đặc hiệu
  • Đa nốt lan tỏa đường hô hấp
  • Nốt bờ rõ, có hoặc không có dấu quầng sáng (halo sign)
  • Đám mờ hình chêm
  • Đám mờ dạng khối
  • Dấu liềm hơi
  • Hang
• CT scan ngực:
  • Tổn thương đặc, bờ rõ có hoặc không có quầng sáng (halo sign) là tổn thương “hình ảnh kính mờ xung quanh một đám mờ đậm”.
  • Dấu liềm hơi
  • Hang

VI. Chẩn đoán nhiễm nấm xâm lấn:

A. Chẩn đoán xác định:

Cấy nấm dương trong máu, dịch màng phổi, dịch não tuỷ hay mẫu giải phẩu bệnh

B. Chẩn đoán nhiều khả năng:

B.a. Nhiễm Candida xâm lấn: bao gồm cả 2 tiêu chuẩn 1 và 2 đối với nhiễm Candida xâm lấn

1. Candida score >= 3 hoặc PCR, kháng nguyên Mannan và Antimanna hay cấy (+) trong dịch phế quản, đàm

2. Lâm sàng:

• Giảm bạch cầu hạt hoặc

• Sử dụng Ks phổ rộng > 4-7 ngày mà:

  • Còn sốt hoặc
  • Sốc không giải thích được nguyên nhân.

B.b. Nhiễm Aspergillus: có cả 3 tiêu chuẩn gồm yếu tố nguy cơ, hình ảnh học trên CT scan ngực và huyết thanh học (β-D Glucan, galactomannan)

VII. Điều trị:

a. Nhiễm Candida máu:

Thuốc:

Echinocandin:

• Caspofungin TTM : N1: 70 mg/m2 da (tối đa 70 mg), N2 trở đi: 50 mg/m2 da (tối đa 50 mg)
• Micafungin TTM trên 60 phút : 100 mg (trẻ em: < 3 tháng: 10 mg/kg, 3-23 tháng: 5 mg/kg, 2-8 tuổi: 3-4 mg/kg, 9-17 tuổi: 2-3 mg/kg
• Các Echinocandin khác.

Amphotericin dẫn xuất lipid: 3-5 mg/kg

Fluconazole:

Nếu lâm sàng không nặng và không kháng thuốc:

• Liều nạp 12 mg/kg (800 mg) TM/uống, sau giảm 6 mg/kg ngày (400mg)
• Xuống thang sau khi dùng echinocandin/ amphotericin 5-7 ngày và lâm sàng ổn định.
• Thay mới các catheter trung tâm.

• Thời gian điều trị:

• Nếu chẩn đoán xác định:

  • 2 tuần kể từ sau khi cấy máu 2 lần liên tiếp âm tính và hết triệu chứng được cho là do Candida gây ra.

• Nếu chẩn đoán nhiều khả năng:

  • 2 tuần nếu kết quả cấy nấm ban đầu âm tính và lâm sàng cải thiện, hết triệu chứng lâm sàng liên quan nhiễm nấm.
  • 5 ngày nếu kết quả cấy nấm ban đầu âm tính và lâm sàng không cải thiện

• Lưu ý: Nếu có nhiễm Candida máu lẫn xâm lấn nội tạng: thì điều trị ban đầu như nhiễm Candida máu, điều trị duy trì và thời gian duy trì thì tương tự nhiễm Candida nội tạng.

b. Nhiễm Candida xâm lấn nội tạng (gan, lách)

Điều trị ban đầu

• Amphotericin dẫn xuất lipid 3-5mg/kg/ngày
• Hoặc Caspofungin N1: 70 mg/m2 da (tối đa 70 mg), N2 trở đi: 50 mg/m2 da (tối đa 50 mg)
• Hoặc Micafungin 100 mg/ngày (Trẻ em: < 3 tháng: 10 mg/kg, 3-23 tháng: 5 mg/kg, 2-8 tuổi: 3-4 mg/kg, 9-17 tuổi: 2-3 mg/kg)
• Hoặc Anidulafungin* 200mg liều nạp, sau đó 100 mg/ngày trong vài tuần.

Điều trị duy trì:

• Fluconazole 400 mg (6 mg/kg) uống hàng ngày cho đến khi các tổn thương cải thiện dựa vào chẩn đoán hình ảnh, thường vài tháng. Ngừng điều trị sớm có thể tái phát.
• Nếu có chỉ định hóa trị liệu hoặc cấy ghép tế bào tạo máu, không nên trì hoãn điều. trị mà nên kết hợp với điều trị thuốc chống nấm.

c. Nhiễm nấm Candida trong ổ bụng:

Điều trị thuốc chống nấm tương tự điều trị nhiễm nấm Candida máu Thời gian điều trị dựa vào việc kiểm soát nguồn lây và đáp ứng lâm sàng

d. Nhiễm nấm Candida nội tâm mạc:

• Điều trị ban đầu:

• Amphotericin dẫn xuất lipid 3-5 mg/kg/ngày  flucytosine 25 mg/ kg 4 lần ngày

• Hoặc Echinocandin đường uống liều cao (Caspofungin 150 mg/ngày, micafungin 150 mg/ngày, hoặc anidulafungin* 200 mg/ ngày)
• Điều trị duy trì
• Fluconazole 400-800 mg (6-12 mg/kg) nếu còn Candida cấy còn nhạy, lâm sàng ổn định và xét nghiệm máu âm tính với Candida.
• Hoặc Voriconazole đường uống 200-300 mg (3-4 mg/kg) hai lần/ngày.
• Hoặc Posaconazole đường uống 300 mg/ngày ở bệnh nhân mắc chủng không nhạy cảm với Fluconazole.

e. Nhiễm nấm Candida xương khớp

• Điều trị ban đầu
• Fluconazole 400 mg (6 mg/ kg/ ngày) trong 6-12 tháng

• Hoặc Echinocandin đường uống (caspofungin 50-70 mg/ ngày, micafungin 100 mg/ ngày, hoặc anidulafungin* 100 mg/ngày) trong ít nhất 2 tuần. Cân nhắc chuyển sang Fluconazol uống với liều tương đương khi điều kiện lâm sàng cho phép.

• Điều trị thay thế

• Amphotericin Lipid 3-5 mg/ kg/ ngày ít nhất là 2 tuần.
• Điều trị khác: Phẫu thuật tháo khớp, dẫn lưu, tháo khớp giả được chỉ định trong tất cả các trường hợp viêm khớp hoại tử Điều trị duy trì: fluconazole 400 mg (6 mg/ kg/ ngày) 6-12 tháng

f. Nhiễm Aspergillus phổi.

Nhóm bệnh nhân không có giảm bạch cầu hạt, không ghép tế bào gốc tạo máu

Điều trị ban đầu

• Voriconazole: N1 6mg/kg mỗi 12h truyền TM, N2 trở đi: 4mg/kg truyền TM mỗi 12h. Cân nhắc chuyển sang voriconazol uống với liều tương đương khi điều kiện lâm sàng cho phép
• Hoặc Isavuconazole* 200mg mỗi 8h cho 6 liều đầu, sau đó 200mg/ngày.

Lựa chọn thay thế:

• Amphotericin dẫn xuất lipid * 3mg/kg/ngày truyền TM, tối đa có thể tới 5mg/kg/ngày
• Echinocandin không khuyến cáo lựa chọn điều trị đầu tiên, dùng khi có chống chỉ định với các thuốc nhóm azole
• Các thuốc kháng nấm khác: theo kháng nấm đồ

Nhóm bệnh nhân giảm bạch cầu hạt, không ghép tế bào gốc tạo máu

• Isavuconazole* 200mg, TTM 3 lần/ngày trong 1 – 2 ngày đầu, sau đó uống 200mg/ngày.

Nhóm bệnh nhân ghép tế bào gốc tạo máu khác loài và nhóm khác không giảm bạch cầu hạt:

• Các mức ưu tiên giảm dần:
• Voriconazole: N1 TTM 6 mg/kg mỗi 12 giờ hoặc uống 400mg, sau đó 2 – 4 mg/kg TM
• Hoặc Amphotericin B liposomal* 3mg/kg. Tối đa có thể tới 5 mg/kg/ngày
• Hoặc Anidulafungin* 200mg/100mg + Voriconazole: khởi đầu 6mg/kg sau đó 4 mg/kg 2 lần/ngày, sau 1 tuần chuyển uống 300mg 2 lần/ngày.
• Hoặc Caspofungin 70mg TM ngày đầu, các ngày sau 50mg (cho bệnh nhân dưới 80kg),
• Hoặc Itraconazole TTM 200mg mỗi 12 giờ trong này đầu, sau đó 200mg các ngày sau.
• Hoặc Amphotericin B phức hợp lipid 5mg/kg, hoặc Amphotericin B deoxycholate 0,5 - 1 mg/kg/ngày. Tối đa có thể tới 1,5mg/kg/ngày

Nhóm bệnh nhân có ho máu đe dọa tính mạng:

Áp dụng các biện pháp điều trị kết hợp (nút mạch phổi hoặc phẫu thuật cầm máu).

Nhiễm Aspergillus khí phế quản xâm lấn:

Dùng thuốc kháng nấm nhóm azole nếu còn nhạy cảm, hoặc amphotericin B nhũ dịch lipid.

Lưu ý:

Hạn chế tối thiểu các tác động thúc đẩy tình trạng suy giảm miễn dịch (hóa chất hoặc các thuốc ức chế miễn dịch ở các bệnh nhân ghép), nên kết hợp loại bỏ tổ chức hoại tử bằng biện pháp nội soi khí phế quản (tùy từng trường hợp cụ thể nếu có chỉ định).

Thời gian điều trị:

• Tối thiểu 6-12 tuần.
• Có thể điều trị dài hơn phụ thuộc vào mức độ và thời gian ức chế miễn dịch, cơ quan nhiễm nấm và bằng chứng về cải thiện bệnh trên lâm sàng và chẩn đoán hình ảnh.

Tài liệu tham khảo:

1. Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn 2021. Bộ Y tế
2. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. CID 2016:62 (15 February)
3. Surviving sepsis campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock 2021. Intensive Care Med. https://doi.org/10.1007/s00134-021-06506-y
4. Carol A Kauffman. Management of candidemia and invasive candidasis in adults. Uptodate Oct 2021.