Prescriber Update Vol.43 No.3 September 2022
Thuốc chống sung huyết mắt
Cơ quan an toàn thuốc và thiết bị Y tế New Zealand (Medsafe): Tăng nguy cơ gặp hội chứng serotonin khi phối hợp opioid và thuốc serotonergic
Trung tâm theo dõi Phản ứng có hại của thuốc tại New Zealand (MARC) đã đánh giá nguy cơ gặp hội chứng serotonin khi phối hợp opioid và thuốc serotonergic.
Hội chứng serotonin là một hội chứng gây ra do thuốc với cơ chế là sự gia tăng quá mức serotonin – một chất dẫn truyền thần kinh giữa các synap ở não. Dấu hiệu và triệu chứng của hội chứng này có thể từ nhẹ đến nặng, thậm chí đe dọa tính mạng, bao gồm: tiêu chảy, đổ mồ hôi quá mức, kích động, run rẩy, tăng huyết áp, tăng thân nhiệt, tăng nhịp tim, tăng phản xạ và hội chứng clonus (co thắt cơ không tự chủ).
Hội chứng serotonin thường liên quan đến việc sử dụng kết hợp hai hoặc nhiều các thuốc serotonergic, bao gồm hầu hết các thuốc chống trầm cảm, gồm thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOIs), thuốc ức chế tái hấp thu serotonin chọn lọc (SSRIs), thuốc ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrin (SNRIs) và các thuốc trầm cảm ba vòng (TCAs).
Việc phối hợp thuốc nhóm serotonergic và opioid có thể có tương tác thuốc dẫn đến hội chứng serotonin. Vì thế khi sử dụng đồng thời hai nhóm thuốc này, nếu có nghi ngờ xuất hiện hội chứng serotonin, tùy vào mức độ nghiêm trọng của triệu chứng, cần phải xem xét ngừng ít nhất một trong các thuốc đang sử dụng và chăm sóc tích cực cho bệnh nhân.
Nguy cơ mắc hội chứng serotonin là khác nhau với từng phối hợp opioid và thuốc serotonergic
Bảng 1: Nguy cơ mắc phải hội chứng serotonin khi sử dụng kết hợp thuốc chống trầm cảm và nhóm thuốc opioid
Pethidin, tramadol và dextromethorphan (hoạt chất phổ biến trong thuốc ho) là các thuốc opioid làm tăng nguy cơ mắc hội chứng serotonin khi dùng chung với các thuốc chống trầm cảm nêu trên. Chống chỉ định sử dụng đồng thời các loại thuốc này với thuốc ức chế monoamine oxidase (MAOIs). Những người lạm dụng thuốc ho chứa dextromethorphan có nguy cơ mắc hội chứng serotonin cao hơn.
Methadon và fentanyl cũng có tính serotonergic và có nguy cơ trung bình dẫn đến hội chứng serotonin. Có thể xảy ra tương tác khi kết hợp các opioid này với các thuốc chống trầm cảm. Tương tác này thường xuất hiện ở các trường hợp dùng thuốc chống trầm cảm kết hợp với liều cao methadon trong liệu pháp thay thế opioid, hay liều cao fentanyl trong gây mê hoặc phục hồi sau phẫu thuật. Morphin, codein, buprenorphin và oxycodon gần như không có tương tác với các thuốc chống trầm cảm, trong khi dihydrocodein có khả năng tương tác nhưng nguy cơ thấp. Ngoài ra, hội chứng serotonin có khả năng xảy ra khi người bệnh sử dụng kết hợp nhóm thuốc chống trầm cảm và các chất gây nghiện (ma túy), ví dụ như methylendioxy-methamphetamin (MDMA hoặc ecstasy). Một số chế phẩm thảo dược như St John’s wort cũng làm tăng nồng độ serotonin và có khả năng gây ra tương tác với các thuốc serotonergic opioid.
Một số thuốc opioid hoạt động như chất ức chế tái hấp thu serotonin trong thử nghiệm in vitro Kênh vận chuyển serotonin (SERT) cho phép duy trì nồng độ serotonin trong huyết tương và giữ vai trò quan trọng trong việc tái hấp thu nhanh serotonin vào màng trước synap. Các thuốc ức chế SERT làm tăng nồng độ serotonin trong khe synap, từ đó kích hoạt quá mức các thụ thể 5-HT ở màng sau synap, có thể dẫn đến hội chứng serotonin. Một số thử nghiệm in vitro đã nghiên cứu về cơ chế các opioid có thể làm tăng nồng độ serotonin trực tiếp hoặc gián tiếp. Dextromethorphan, methadon, pethidin và tramadol ức chế SERT trong thử nghiệm in vitro.
Fentanyl không ức chế SERT nhưng lại cho thấy ái lực cao với receptor 5-HT1A và 5-HT2A. Dựa vào các trường hợp mắc hội chứng serotonin đã được báo cáo khi sử dụng fentanyl, có thể có một số tác dụng không phụ thuộc SERT trên hệ thống 5-HT in vivo. Codein, buprenorphin, oxycodon và dihydrocodein không ức chế SERT và cũng không có ái lực với thụ thể 5-HT. Tuy nhiên, cần thêm các nghiên cứu để chứng minh ý nghĩa lâm sàng của những kết quả in vitro này
HSA Adverse Drug Reaction News Sep 2022 Vol.24 No.2
Donepezil
Điều trị các triệu chứng của Alzheimer
HSA: Donepezil với nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh
Kéo dài khoảng QT là sự kéo dài khoảng thời gian từ thời điểm tâm thất bắt đầu khử cực đến khi kết thúc tái phân cực, có thể dẫn đến loạn nhịp tim. Kéo dài khoảng QT quá nhiều có thể dẫn đến xoắn đỉnh, một hình thức của nhịp nhanh thất đa hình và có thể đe dọa đến tính mạng. Xoắn đỉnh được biểu hiện bởi các triệu chứng như đánh trống ngực, ngất, co giật hoặc ngừng tim đột ngột.
Kho và cộng sự đã thiết kế một phân tích hồi cứu đơn trung tâm để theo dõi ảnh hưởng của liệu pháp donepezil dài hạn đến sự thay đổi điện tâm đồ (ECG), đặc biệt là ảnh hưởng trên độ dài khoảng QT. Nghiên cứu chỉ ra sử dụng donepezil dài hạn (≥ 1 năm) có liên quan đến kéo dài khoảng QT (393.3 ± 35.6ms ở nhóm chứng với 411.9 ± 44.6ms ở nhóm thử; p=0.002). Donepezil được cho làm kéo dài khoảng PR (177.0 ± 29.0ms với 186.1 ± 34.2 ms; p=0.04) và khoảng QRS (101.7 ± 20.3 ms với 104.7 ± 22.3 ms; p=0.040), nhưng không thấy có sự khác biệt liên quan đến liều dùng hoặc thời gian điều trị. Dựa trên kết quả của nghiên cứu, các tác giả khuyến cáo nên đánh giá điện tâm đồ trước và sau khi bắt đầu sử dụng donepezil.
Tháng 7 năm 2021, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã đánh giá rằng donepezil có thể làm tăng nguy cơ rối loạn dẫn truyền tim gồm kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh. EMA khuyến nghị bổ sung các cảnh báo về kéo dài khoảng QT, xoắn đỉnh và các tương tác thuốc gây kéo dài khoảng QT đã biết lên hướng dẫn sử dụng của các sản phẩm chứa donepezil. Những thông tin tương tự cũng được cập nhật trên hướng dẫn sử dụng của các sản phẩm chứa donepezil ở Australia sau khi Cơ quan Quản lý Dược phẩm Australia (TGA) xem xét bằng chứng từ các tài liệu đã được công bố và dữ liệu về những biến cố bất lợi hậu mại trên thị trường trong nước và quốc tế.
Đến nay, HSA vẫn chưa nhận được bất kỳ báo cáo trong nước nào về kéo dài khoảng QT hoặc xoắn đỉnh liên quan đến donepezil. HSA đang trong quá trình làm việc với các công ty đăng ký thuốc để đưa những cảnh báo về kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh vào tờ hướng dẫn sử dụng của sản phẩm chứa donepezil.
Khuyến cáo cho nhân viên y tế
Nhân viên y tế được khuyến cáo cân nhắc nguy cơ kéo dài khoảng QT và xoắn đỉnh khi kê đơn donepezil cho những bệnh nhân có tiền sử hoặc có người thân từng bị kéo dài khoảng QT, có tiền sử bệnh tim liên quan (ví dụ: suy tim mất bù, nhồi máu cơ tim gần đây, loạn nhịp tim), rối loạn điện giải (hạ kali máu, hạ magie máu), hoặc sử dụng đồng thời với các thuốc ảnh hưởng đến khoảng QT. Có thể cân nhắc việc đánh giá ECG như là một phần của quá trình giám sát lâm sàng đối với những bệnh nhân có nguy cơ.
Các thuốc gây kéo dài khoảng QT
Thuốc chống loạn nhịp nhóm IA: Quinidin
Thuốc chống loạn nhịp nhóm III: Amiodaron, sotalol
Thuốc chống trầm cảm: Citalopram, escitalopram, amitryptylin
Thuốc chống loạn thần: Dẫn xuất của phenothiazin, sertindol, pimozid, ziprasidon
Thuốc kháng sinh: Clarithroycin, erythromycin, levofloxacin, moxifloxacin
HSA Adverse Drug Reaction News Sep 2022 Vol.24 No.2
Thuốc ức chế thu hồi serotonin (SSRI)
Thuốc điều trị trầm cảm, lo âu và các rối loạn cảm xúc khác
Cơ quan khoa học y tế Singapore (HSA): SSRI và nguy cơ tự tử
Các thuốc SSRI được cấp phép ở Singapore gồm escitalopram, fluoxetin, fluvoxamin, paroxetin và sertralin. Các thuốc này hầu hết được chỉ định cho bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên. Fluvoxamin được chấp thuận sử dụng cho trẻ từ 8 tuổi trở lên để điều trị hội chứng rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD). Mặc dù chưa có SSRI nào kể trên được đặc biệt dùng điều trị trầm cảm ở trẻ em và trẻ vị thành niên dưới 18 tuổi, thuốc vẫn được sử dụng ngoài chỉ định trên nhóm bệnh nhân này.
SSRI được cho là có liên quan đến nguy cơ tự tử phụ thuộc vào độ tuổi, nguy cơ này tăng lên đặc biệt ở những bệnh nhân dưới 25 tuổi. Tuy nhiên, mối quan hệ nhân quả chưa được làm rõ, vì nguy cơ tự tử có thể bị làm nhiễu do tình trạng tâm thần và mức độ nghiêm trọng của tình trạng bệnh nhân.
Theo dữ liệu từ các trang thông tin y tế điện tử Singapore, trung bình khoảng 50 000 bệnh nhân được kê SSRI mỗi năm từ năm 2017 đến năm 2021. Xu hướng kê đơn gia tăng với SSRI đã được ghi nhận trong 5 năm. Mức độ gia tăng từ 3,5% đến 4,7% mỗi năm từ 2017 đến 2020, sau đó là sự tăng nhanh chóng lên đến 9,1% từ 2020 đến 2021. Khi phân tích theo độ tuổi, tỷ lệ mỗi năm trẻ em hoặc trẻ vị thành niên được kê đơn SSRI duy trì ổn định ở mức 3,4% từ 2017 đến 2020 và tăng lên 4,1% vào năm 2021, trong khi ở nhóm người trẻ tuổi có sự gia tăng ổn định qua các năm từ 11,2% vào năm 2017 đến 15,5% vào năm 2021. Mặt khác, tỷ lệ kê đơn SSRI ở người lớn giảm mỗi năm từ 85,4% vào năm 2017 đến 80,5% vào năm 2021.
Thông tin cho người bệnh
Các cảnh báo về tự tử và các rối loạn tâm thần trên tờ hướng dẫn sử dụng thuốc cần phải nhấn mạnh những nguy cơ ở những người dưới 25 tuổi và để nâng cao nhận thức, cảnh giác của người bệnh.
Thông tin cho nhân viên y tế
Theo HSA, mặc dù các cảnh báo và khuyến cáo về nguy cơ tự tử đã được nhấn mạnh trong tờ thông tin sản phẩm của SSRI và tờ thông tin cho bệnh nhân, nhưng cần thiết phải nhắc nhở nhân viên y tế về mối liên quan của SSRI với nguy cơ tự tử ở người trẻ tuổi và tư vấn sử dụng thuốc cho bệnh nhân theo tờ hướng dẫn sử dụng thuốc có sẵn.
Các nhân viên y tế được khuyên nên dựa theo tờ hướng dẫn sử dụng thuốc có sẵn trong quá trình tư vấn sử dụng SSRI cho bệnh nhân và/hoặc các nhân viên y tế.