1. PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADR):

A. Tổng kết công tác báo cáo ADR:

Quý 2-2022 ghi nhận có 31 báo cáo ADR xảy ra ở 11 khoa (theo bảng). Trong đó Nhi D có 9 ca (8 ca do ceftriaxone), ngoài nhà thuốc ngoại trú 9 ca. So với Quý 1-2022 (16 báo cáo), số lượng báo cáo ADR Quý 2-2022 tăng lên đáng kể do bệnh viện đã mở tiếp nhận trở lại các mặt bệnh khác, đặc biệt trong quý 2 do dịch sốt xuất huyết số lượng bệnh nhân tăng nhiều. Các khoa lâm sàng tiếp tục tăng cường giám sát, theo dõi, xử trí và báo cáo tác dụng phụ không mong muốn của thuốc (đặc biệt chú ý các phản ứng có liên quan đến ceftriaxone) gửi về khoa Dược trên phần mềm Ehospital.

B. Phản hồi các khoa lâm sàng về chất lượng thuốc:

Nhi D, CCTE xuất hiện 06 ca phản ứng phản vệ với Ceftriaxone cùng số lô và nhà sản xuất. Khoa dược, P.Quản lý chất lượng, P. Điều dưỡng tiến hành theo dõi và khảo sát các quy trình liên quan. Hiện chưa có ghi nhận bất thường. Tuy nhiên, đảm bảo an toàn điều trị cho người bệnh, bệnh viện đã đề nghị công ty đổi toàn bộ lô thuốc đồng thời tiếp tục theo dõi chặt chẽ việc sử dụng Ceftriaxon.

2. THÔNG TIN THUỐC, CẢNH GIÁC DƯỢC:

Xin xem phần Thông tin thuốc

3. KHUYẾN CÁO DƯỢC LÂM SÀNG QUÝ 2-2022

3.1. Tổng kết công tác giám sát và can thiệp dược lâm sàng:

Công tác giám sát được thực hiện trên 624 TH nội trú và 797 toa thuốc ngoại trú tăng so với quý 1/2022. Đơn vị dược lâm sàng thực hiện 356 can thiệp dược lâm sàng chiếm 25% trong các hoạt động thường quy của DLS. Chủ yếu là các can thiệp hội ý/hội chẩn về thuốc: liều kháng sinh (66 ca Vancomycin, 05 ca AG), phối hợp kháng sinh và tư vấn về nguy cơ tác dụng bất lợi của thuốc,…và can thiệp trực tiếp khi duyệt nội trú y lệnh của khoa lâm sàng hàng ngày.

Trong 356 can thiệp, đơn vị dược lâm sàng thì có 90.7% là can thiệp trong việc sử dụng thuốc. Trong Quý 2/2022, sự thống nhất ý kiến giữa dược lâm sàng và bác sĩ điều trị vẫn duy trì 99,8%, có 02 trường hợp đồng ý một phần về liều thuốc.

3.2. Kết quả tiêu chí giám sát hồ sơ bệnh án, đơn thuốc và can thiệp DLS:

Toàn bệnh viện đạt 13 tiêu chí về sử dụng thuốc > 92% (tăng so với Quý 1/2022 là 91%

Tiêu chí liều thuốc và y lệnh đầy đủ có cải thiện so với Quý 1/2022. Các khoa thuộc Khối Nhi thực hiện tốt các khuyến cáo về liều thuốc được cảnh báo từ Quý 1/2022, tuy nhiên vẫn cần lưu ý liều một số thuốc mới cho đối tượng trẻ em tùy theo tuổi và cân nặng; các thông tin chống chỉ định về độ tuổi và PCNT. Đồng thời, các bác sĩ khi nạp y lệnh trên HIS cần chú ý để tránh trùng hoặc sai y lệnh, sai ngày giờ dùng thuốc.

3.3. Khuyến cáo dược lâm sàng:

3.3.1 Quy chế kê đơn:

• Khi nạp y lệnh trùng trên hệ thống HIS hoặc đánh nhầm số lượng, tên thuốc, trùng y lệnh; đặc biệt lưu ý khi choàng cử thuốc.

Ví dụ:

-> Trùng thuốc: Calcido và Caldihasan (Calci gluconat + Vitamin D3), Livosil 140mg và Eblamin 140mg (Silymarin 140mg),

-> Nhầm tên thuốc: Amphotret -> Ampholip 50mg 1 lọ/ngày; Dianeal -> Enterogran

-> Nhầm hàm lượng: Metronidazol 500mg -> 250mg;

-> Nhầm số lượng: Rosuvastatin 20mg (ROSUTROX 20) 90 viên.

• Thiếu tờ hội chẩn sử dụng albumin

3.3.2 Liều:

• Khuyến cáo liều Ceftazidim 2g q8h cho Viêm phổi do P.aeruginosa.

• Primaquine hiện có tại bệnh viện là loại 7.5mg base/viên.

-> Khuyến cáo liều trong điều trị PCP phối hợp với clindamycin là 30mg/ngày ~ Primaquine 7.5mg/viên x 4 viên/ngày.

• Bệnh nhân COVID-19, viêm phổi-bội nhiễm - ARDS; Nhiễm nấm huyết, cấy máu (+) Candida albicans đa nhạy. Bệnh nhân Xơ gan sau viêm gan C mạn - Hạ Albumin máu, xét nghiệm CN gan: Bilirubin T.T 31.3; Bilirubin T.P 48.9; Albumin 26.4; AST/ALT 29/13. Xơ gan Child Pugh C, hiệu chỉnh liều Caspofungin.

-> Khuyến cáo chỉnh liều caspofungin load 70 mg, duy trì 35mg q24h (theo khuyến cáo NSX)

• Imipenem/Cilastatin không khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân có CrCl < 15 ml/phút, trừ trường hợp lọc máu, do tăng nguy cơ co giật (đặc biệt ở những bệnh nhân < 70kg - Sanford Guide). Khuyến cáo có thể dùng meropenem liều 1g q12h

• BN suy thận CrCl = 16 mL/phút Rx Elitan 1 ống x 3 lần/ngày

-> Khuyến cáo giảm 50 % liều Elitan (1 ống x 2 lần/ngày) (theo Uptodate)

• BN (20kg, 110cm) Sốc nhiễm trùng, nhiễm trùng huyết đang điều trị Colistin N13, Fosfomycin N6, Vancomycin N3. Vancomycin hiện tại 20 mg/kg (400mg) q6h. Nồng độ Vancomycin sau 3 liều mới Ctr 4.4 mg/l. Bệnh nhân còn sốt cao. Chức năng thận tốt, tiểu khá, SCr 20 umol/l  23.

-> Khuyến cáo Vancomycin truyền liên tục 24h với liều 30-40mg/kg/ngày. MAX 60mg/kg/ngày.

• BN 35-40kg (nhẹ cân), đang sử dụng Meropenem 2g q8h cho chỉ định Viêm màng não mủ

-> Khuyến cáo liều Meropenem MAX cho chỉ định NT nặng (VMNM) 40mg/kg q8h ~1500mg q8h

• Unikids Zinc 70 trong tiêu chảy nhiễm trùng ở TE < 6 tháng tuối: 1 gói/ngày TE ≥ 6 tháng tuổi: 1 gói x 2 lần/ngày

• BN nhi điều trị ho , viêm đường hô hấp Rx prospan forte.

-> Khuyến cáo liều cho trẻ em (NSX):

<> TE ≥ 12t : 5ml (1 gói) x 3 lần/ngày (tổng liều 15ml/ngày)

<> TE 6-11t: 5ml (1 gói) x 2 lần/ngày (tổng liều 10ml/ngày)

<> < 6 tuổi : Dùng theo chỉ định của bác sĩ

• Bé 23 tháng tuổi -> Rx Lorastad D 5mg 1 viên/lần/ngày.

-> Khuyến cáo liều cho trẻ em:

<> Từ 12 tuổi trở lên: 5mg/lần (1 viên 5mg)

<> Từ 6-11 tuổi: 2.5mg/lần (1/2 viên 5mg)

<> Từ 1-5 tuổi: 1.25mg/lần (1/4 viên 5mg)

• BN HIV, tiêu chảy kéo dài, thiếu máu thiếu sắt Rx Bidiferon 1 viên x 2

-> Bidiferon là chế phẩm khuyến cáo dùng cho PNCT với liều 1 viên/lần/ngày

-> Khuyến cáo đổi sang chế phẩm Atiferlit (Sắt 50mg/5ml) đang có ở BV, với liều 2-6 ống/ngày tùy vào mức độ thiếu sắt, chia nhiều lần/ngày (cho đối tượng # PNCT)

• Khuyến cáo liều Domperidon:

<> TE < 12 tuổi và cân nặng < 35kg: 0,25mg/kg/lần x 3 lần/ngày. Max 0,75 mg/kg/ngày

<> NL và TE ≥ 12 tuổi, ≥ 35 kg: 10ml (10 mg)/lần x 3 lần/ngày. Max: 30mg/ngày

3.3.3 Sử dụng thuốc:

• Bệnh nhân 165cm, 70kg, thai 16 tuần. Nổi hồng ban bóng nước ban đầu sẩn hồng ban -> bóng nước đục -> mụn mủ. Cấy mủ (+) MRSA. Chẩn đoán: Thủy đậu bội nhiễm da, TD nhiễm trùng huyết do MRSA. Bệnh nhân đã được Rx Acyclovir + thuốc tím bôi da.

-> Khuyến cáo có thể sử dụng Vancomycin cho PNCT để phủ MRSA

• Bệnh nhân sang thương da dạng sẩn tăng sắc tố rải rác khắp mặt, cổ, cánh tay, ngực, không ngứa; 2 mắt sưng nhiều, kết mạc mắt không đỏ. Rx: Inflex (Fexofenadin) 180 mg + Loratadin 10 mg.

-> Khuyến cáo không phối hợp 2 thuốc cùng thế hệ. DLS đề nghị có thể sử dụng Antihistamin H1 thế hệ 2 (fexofenadin) + Antihistamin H1 thế hệ 1 (Chlopheniramin) cho bệnh nhân theo Hướng dẫn điều trị mày đay của BV.

• BN nhiễm nấm T. marneffei lan tỏa và nấm thực quản, Rx: Voriconazole IV 200 mg q12h + Fluconazole

-> Voriconazole cũng có phổ trên Candida, mặt khác Fluconazole làm tăng độc tính của Voriconazole. Ngưng fluconazole.

• Tacrolimus 0.1% CCĐ TE < 15t # Tacrolimus 0.03% sử dụng cho TE từ 2-15t

• Notired eff strawberry (Magnesi gluconat 426mg; Calci glycerophosphat 456mg): CCĐ TE < 6 tuổi (NSX)

• BN thiếu máu thiếu sắt Rx Bidiferon 1 viên x 2 lần/ngày

-> Theo NSX, Bidiferon dùng cho PNCT với liều 1 viên/ngày. Khuyến cáo đổi sang chế phẩm Atiferlic có 50mg sắt nguyên tố/ống, có thể dùng từ 2-6 ống/ngày tùy mức độ bệnh.

• BN là sản phụ chuyển từ BV Từ Dũ đang dùng Oxytocin. Cách pha Oxytocin:

-> Thường cho 5 UI vào 500 mL NaCl 0,9% hoặc Dextrose 5% được dung dịch Oxytocin 10 mili UI/mL hoặc 10 UI vào 500 mL NaCl 0,9% hoặc Dextrose 5% được dung dịch Oxytocin 20 mili UI/mL (khuyến cáo theo NSX Vinphatoxin 5 UI/ml).

• Bệnh nhân theo dõi lao phổi -> Rx Turbezid 150/75/400mg (RHZ) 2.5 viên/ngày.

-> Viên phối hợp, do đó khuyến cáo không bẻ viên do không đảm bảo hàm lượng từng thành phần. Khuyến cáo NSX nuốt nguyên viên với nước, không nhai

3.3.4 Tương tác thuốc:

BS lưu ý khi có cảnh báo mức độ 5 và có thể chủ động liên hệ DLS hội ý về việc sử dụng chung vì các CẢNH BÁO MỨC ĐỘ 5 LÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH theo Quyết định Bộ Y tế ra 5948/QĐ-BYT về việc ban hành Danh mục tương tác thuốc chống chỉ định trong thực hành lâm sàng tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh.

3.3.5 Lưu ý hàm lượng chế phẩm:

• Clindamycin 150 mg/mL, ống 4 mL

-> TRÁNH QUÁ LIỀU. Lưu ý chế phẩm Clindamycin IV ống 4ml  hàm lượng 600mg/ống, chỉ sử dụng từ 1-1.5 ống x 3 lần/ngày (600mg- 900mg q8h.

• Oresol: có 03 chế phẩm khác nhau về hàm lượng, cách pha

4. CHUYÊN ĐỀ: TỐI ƯU HÓA ĐIỀU TRỊ THEO PK/PD KHI TRUYỀN KÉO DÀI/ TRUYỀN LIÊN TỤC NHÓM β-LACTAM

β-Lactam là một nhóm kháng sinh có hoạt phổ rộng gồm nhiều hoạt chất nhất hiện nay được chia thành các phân nhóm cụ thể (Hình 1), là kháng sinh đầu tay điều trị theo kinh nghiệm phổ biến nhất trong điều trị nhiễm trùng nặng, có hiệu quả nhất khi nồng độ thuốc vượt quá nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của vi khuẩn trong một khoảng thời gian dài giữa các lần dùng thuốc khác nhau (T > MIC). Đối với bệnh nhân nhiễm trùng nặng, việc thay đổi dược động học của thuốc (PK) có thể trở nên đáng kể và không dự đoán trước được khi sử dụng các liều ngắt quãng thông thường từ 30 – 60 phút (Intermitten administrations - IA), do đó việc truyền kéo dài từ 2 – 4 giờ (Extended infusion - EI) hoặc truyền liên tục toàn bộ liều trong 24 giờ (Continuous infusion - CI) kháng sinh nhóm này được quan tâm và nghiên cứu do có thể đem lại nhanh chóng T > MIC kéo dài ở hầu hết các bệnh nhân ngay cả khi mầm bệnh là những vi khuẩn đã giảm nhạy cảm với kháng sinh, mục đích hướng tới hiệu quả lâm sàng tốt hơn cho bệnh nhân

4.1 Cơ sở dược lý:

Nhóm β-Lactam tiêu diệt vi khuẩn nhạy cảm bằng cách bất hoạt các enzym quan trọng tham gia vào quá trình tổng hợp thành tế bào. Các thuốc β-Lactam cụ thể có thời gian bán hủy khác nhau, nhưng tất cả đều thể hiện tác động diệt khuẩn phụ thuộc vào thời gian [1], điều này có nghĩa là thời gian mầm bệnh tiếp xúc với thuốc là yếu tố quan trọng nhất quyết định khả năng diệt trừ vi khuẩn và đáp ứng lâm sàng. Thời gian này thường được đo bằng tỷ lệ phần trăm của khoảng thời gian dùng thuốc mà nồng độ thuốc tự do duy trì trên MIC của vi khuẩn (% fT > MIC). Hiệu quả diệt khuẩn tối đa đạt được khi nồng độ thuốc tự do vượt quá MIC của vi khuẩn khoảng gấp 4 lần trong khoảng 40 đến 60 % khoảng thời gian dùng thuốc [2]. Các mục tiêu tối ưu cho % fT> MIC khác nhau tùy thuộc vào loại thuốc cụ thể (Bảng 1).

Việc tối đa hóa thời gian nói trên có thể được thực hiện theo ba cách: tăng liều, rút ngắn khoảng cách dùng thuốc (truyền thống) hoặc kéo dài thời gian truyền (Hình 2) [3].

Dù còn hạn chế nghiên cứu nhưng kết quả từ EI hoặc CI mang lại tương đối khả quan và ưu việt hơn. Cơ sở lý luận cho thực hành này một phần dựa trên các nguyên tắc dược lực học và bằng chứng về lợi ích lâm sàng từ các nghiên cứu quan sát và các thử nghiệm hạn chế mà không có bằng chứng về độc tính bổ sung. Ngoài ra, thực hành này được hỗ trợ bởi lợi ích giảm sự xuất hiện của kháng thuốc và trong một số trường hợp, lợi ích kinh tế có thể ước lượng được.

4.2 Hiệu quả lâm sàng:

 Sự gia tăng khả năng đề kháng của mầm bệnh và tăng MIC (nồng độ ức chế tối thiểu), cũng như số lượng hạn chế các kháng sinh mới được đưa ra thị trường trong nhiều năm qua, đã buộc các bác sĩ lâm sàng phải tìm cách để tối đa hóa việc sử dụng β-Lactam để đạt được kết quả lâm sàng thuận lợi. Mô hình dược lực học cho thấy rằng những bệnh nhân bị nhiễm trùng do mầm bệnh MIC cao hơn nhưng vẫn nằm trong phạm vi nhạy cảm sẽ được hưởng lợi từ chiến lược truyền kéo dài.

 Bệnh nặng cũng có thể dẫn đến thay đổi dược động học, chẳng hạn như tăng độ thanh thải thuốc, thay đổi thể tích phân phối, cân bằng dịch bất thường và/ hoặc thay đổi liên kết với protein. Do đó, việc đạt được nồng độ kháng sinh trong huyết thanh phù hợp ở những quần thể này có thể là một thách thức vô cùng lớn; liều cao hơn và truyền kéo dài có thể là cách tiếp cận dược lý tốt nhất trong những tình huống như vậy.

• Nghiên cứu xác định mức độ kháng sinh ở bệnh nhân trong đơn vị chăm sóc đặc biệt (DALI) đánh giá liệu liều lượng β-Lactam ở bệnh nhân nặng có đạt được nồng độ thuốc liên quan đến hoạt động tối đa hay không và liệu việc đạt được nồng độ mục tiêu có tương quan với kết quả lâm sàng hay không. Nghiên cứu tiền cứu, đa quốc gia, dựa trên điểm phổ biến về mặt dược động học này bao gồm 248 bệnh nhân được dùng các loại kháng sinh β-Lactam khác nhau để điều trị nhiễm trùng. Mức độ nghiêm trọng của bệnh tật trong dân số nghiên cứu là cao (điểm APACHE II trung bình 18). 33% bệnh nhân bị nhiễm đã được tiêm truyền β-Lactam kéo dài. Những bệnh nhân được điều trị truyền kéo dài có nhiều khả năng đạt được mục tiêu dược lực học hơn (93 so với 80 % bệnh nhân được truyền không liên tục). Việc đạt được nồng độ kháng sinh trên MIC> 50% khoảng thời gian dùng thuốc (> 50% fT> MIC) có liên quan đến kết quả lâm sàng dương tính đối với nhiễm trùng máu nhưng không có nhiễm trùng phổi và trong ổ bụng [4].

• Một nghiên cứu đơn lẻ khác về 52 bệnh nhân trong đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICU) đang tiếp nhận piperacillin-tazobactam đối với bệnh viêm phổi mắc phải tại bệnh viện cũng cho thấy mức độ đạt được mục tiêu được cải thiện ở những bệnh nhân được truyền kéo dài so với truyền ngắt quãng, mặc dù nó không cho thấy sự khác biệt về kết quả lâm sàng [5]. Những nghiên cứu trên chỉ ra rằng những bệnh nhân nặng có nồng độ thuốc trong huyết thanh thay đổi nhiều và truyền kéo dài giúp đạt được các mục tiêu dược lực học.

 Giảm đề kháng thuốc: nồng độ thuốc dưới ngưỡng MIC có thể cho phép sự phát triển trở lại của vi khuẩn trong một thời gian ngắn do thiếu hiệu ứng hậu kháng sinh dẫn đến kháng thuốc, vì vậy việc truyền thuốc kéo dài/ truyền liên tục làm giảm bớt thời gian nồng độ thuốc trong máu/ mô thấp hơn MIC, từ đó giảm tình trạng đề kháng thuốc. Ngoài ra, các chiến lược truyền kéo dài có thể dẫn đến việc tiếp xúc tổng thể với kháng sinh thấp hơn (tức là tổng liều hàng ngày thấp hơn) mà không làm giảm nồng độ trong huyết thanh (ví dụ, piperacillin-tazobactam) [6].

 Lợi ích về chi phí: Lợi ích kinh tế của chiến lược truyền kéo dài đã được trích dẫn trong một số nghiên cứu quan sát, đơn trung tâm. Ví dụ, liều lượng của nhà sản xuất đối với piperacillin-tazobactam đối với bệnh nhân có chức năng thận bình thường (truyền 30 phút 3,375 đến 4,5 gam mỗi 6 giờ) cho kết quả tổng cộng 13,5 đến 18 gam thuốc mỗi ngày. Ngược lại, chiến lược truyền kéo dài (4 giờ truyền 3,375 gam mỗi 8 giờ) dẫn đến tổng cộng 10,125 gam thuốc mỗi ngày. Chiến lược truyền dịch kéo dài giúp tiết kiệm về cơ bản một liều piperacillin-tazobactam mỗi ngày cho bệnh nhân, dẫn đến tiết kiệm chi phí mua thuốc. Một nghiên cứu ước tính rằng piperacillin-tazobactam truyền dịch kéo dài được sử dụng trong một bệnh viện 650 giường có thể giảm chi phí mua lại hàng năm khoảng 68.750 đến 137.500 đô la Mỹ mỗi năm [1].

 Độ an toàn: Truyền kéo dài sẽ duy trì nồng độ thuốc trong huyết thanh và mô cao hơn so với dùng thuốc ngắt quãng, điều này có thể gây lo ngại về khả năng gây độc của thuốc. Tuy nhiên, các thuốc beta-lactam nói chung được dung nạp tốt và các chiến lược truyền kéo dài dường như không có nhiều nguy cơ độc tính hơn so với việc dùng thuốc ngắt quãng. Dữ liệu hiện có cung cấp thông tin hạn chế về các tác dụng ngoại ý với các chiến lược truyền kéo dài. Trong các nghiên cứu đã kiểm tra các tác dụng ngoại ý, không có sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ các phản ứng ngoại ý được ghi nhận giữa các chiến lược truyền kéo dài và ngắt quãng.

4.3 Một số kết quả nghiên cứu truyền kéo dài/ truyền liên tục nhóm β-Lactam:

 Piperacillin-tazobactam - Một số, chủ yếu là các nghiên cứu quan sát đã chứng minh hiệu quả của việc truyền piperacillin-tazobactam kéo dài đối với các bệnh nhiễm trùng gram âm và đã gợi ý rằng chúng có kết quả ít nhất là tương đương với truyền tiêu chuẩn. Trong một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp năm thử nghiệm ngẫu nhiên và 9 nghiên cứu quan sát, truyền piperacillin-tazobactam kéo dài có liên quan đến tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng cao hơn (9 nghiên cứu, OR 1,88, KTC 95% 1,29-2,73) và tỷ lệ tử vong thấp hơn (11 nghiên cứu, OR 0,67, KTC 95% 0,50-0,89) so với truyền ngắt quãng [7].

 Carbapenem - Việc truyền carbapenem kéo dài hoặc liên tục có liên quan đến tỷ lệ tử vong tương tự so với truyền cách quãng truyền thống, nhưng có thể mang lại những lợi ích khác.

• Trong một thử nghiệm ngẫu nhiên tại một trung tâm ở 240 bệnh nhân ICU người lớn, sử dụng meropenem bằng cách truyền liên tục dẫn đến tỷ lệ tử vong tương tự (16 %) và tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng không khác biệt về mặt thống kê (83 so với 75 %) so với truyền không liên tục. , nhưng tỷ lệ thành công bằng vi sinh (90 so với 78 %) cao hơn, và thời gian lưu lại ICU và thời gian điều trị ngắn hơn khi truyền liên tục [8].

• Tác dụng ngoại ý khi thực hiện truyền kéo dài/ truyền liên tục carbapenem đặc biệt lưu ý doripenem. Một thử nghiệm ngẫu nhiên trên những bệnh nhân bị viêm phổi liên quan đến máy thở do vi khuẩn gram âm (VAP) so sánh doripenem được dùng 1 gram truyền trong 4 giờ mỗi 8 giờ trong 7 ngày với imipenem được dùng 1 gram truyền trong 1 giờ mỗi 8 giờ trong 10 ngày đã ngừng sớm vì tỷ lệ tử vong và tỷ lệ thất bại lâm sàng cao hơn về số lượng ở nhánh doripenem [9]. Những giải thích có thể có cho những phát hiện này bao gồm thời gian điều trị doripenem ngắn hơn (có thể đặc biệt thích hợp cho bệnh nhân P. aeruginosanhiễm trùng), thiếu liều tải trong nhánh truyền dịch kéo dài và khả năng gây nhiễu do sử dụng kháng sinh bổ trợ. Tuy nhiên, việc ghi nhãn doripenem đã được điều chỉnh vào năm 2014 để thêm cảnh báo về tỷ lệ tử vong gia tăng khi thuốc này được sử dụng để điều trị viêm phổi liên quan đến máy thở, không sử dụng doripenem truyền kéo dài vì nghiên cứu này.

 Cephalosporin - Truyền cephalosporin liên tục kéo dài có kết quả tương tự như truyền ngắt quãng truyền thống.

• Một phân tích tổng hợp gồm 10 thử nghiệm ngẫu nhiên và 1 thử nghiệm không ngẫu nhiên không cho thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong hoặc khả năng chữa khỏi lâm sàng khi so sánh các cephalosporin thế hệ thứ ba và thứ tư được sử dụng qua đường truyền kéo dài hoặc liên tục so với truyền gián đoạn [10]. Tổng liều kháng sinh hàng ngày trong các nhóm truyền kéo dài hoặc liên tục về cơ bản thấp hơn đáng kể so với nhóm truyền ngắn trong nhiều nghiên cứu được đưa vào, tuy nhiên kết quả lâm sàng không khác biệt.

• Một nghiên cứu hồi cứu sau đó đã so sánh kết quả ở những bệnh nhân có đường hô hấp hoặc cấy máu dương tính với một sinh vật gram âm trước và sau khi thay đổi toàn bệnh viện từ truyền cefepime gián đoạn sang kéo dài (2 gam trong 30 phút sang 2 gam trong 4 giờ, mỗi lần 8 đến 24 giờ) [11]. Tỷ lệ tử vong chung, thời gian nằm viện và chi phí nằm viện tương tự nhau giữa các nhóm. Tuy nhiên, trong một phân tích phân nhóm gồm 87 bệnh nhân bị nhiễm trùng do P. aeruginosa, tỷ lệ tử vong thấp hơn ở những bệnh nhân được truyền cefepime kéo dài (3 so với 20% khi truyền ngắt quãng) cũng như thời gian nằm ICU (8 so với 19 ngày).

• Cefazolin truyền liên tục trong phẫu thuật đã được đề xuất để duy trì nồng độ tối ưu trong các ca phẫu thuật yêu cầu sử dụng tim phổi. Một nghiên cứu thuần tập hồi cứu đã so sánh kết quả giữa 284 bệnh nhân được truyền cefazolin theo cân nặng cách nhau hai giờ một lần và 232 bệnh nhân được truyền liên tục cefazolin 1 gam mỗi giờ trong khi phẫu thuật tim [12]. Tất cả bệnh nhân đều nhận được liều nạp dựa trên cân nặng trước khi rạch. Truyền liên tục có liên quan đến việc giảm nhiễm trùng vết mổ nông (0,4% so với 2,8% ở nhóm truyền ngắt quãng); tuy nhiên, nghiên cứu không đủ khả năng để phát hiện ra sự khác biệt.

 Đối với trẻ em - Các nghiên cứu về beta lactam truyền kéo dài ở trẻ em còn rất hạn chế nhưng kết quả nếu không được cải thiện thì ít nhất lâm sàng cũng tương tự như dùng liều truyền thống.

4.4 Đối tượng áp dụng:

Tình hình đề kháng của vi khuẩn tăng tạo khó khăn lớn trong điều trị, đặc biệt trên bệnh nhân nặng vốn dĩ đã có sự thay đổi sinh lý, là đối tượng dễ nhiễm khuẩn, nhiễm khuẩn nặng và các chủng vi khuẩn đa kháng khó trị là một thách thức lớn cho các nhân viên y tế. Các thay đổi sinh lý trên bệnh nhân nặng như giảm albumin huyết tương, hồi sức bù dịch, hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (tăng Vd), AKI (giảm thanh thải) hoặc ARC (tăng thanh thải) [13, 14, 15] dẫn đến nồng độ thuốc trong máu/mô tăng hoặc gảm kéo theo hiệu quả điều trị khó tiên lượng hơn (Hình 3)

Do nguy cơ thay đổi nồng độ thuốc trong máu và thay đổi về dược lực học, cần thiết phải tối ưu hóa chế độ liều của kháng sinh nói chung và β-Lactam nói riêng trên bệnh nhân nặng. Một số quần thể có thể có lợi ích lâm sàng từ tối ưu hóa truyền kéo dài/ truyền liên tục kháng sinh như:

• Bệnh phổi cấu trúc (bao gồm cả bệnh xơ nang).

• Tiếp xúc với kháng sinh lặp đi lặp lại trước đó.

• Bệnh hiểm nghèo với nhiễm trùng nặng (bao gồm nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương [16, 17], sốt giảm bạch cầu trung tính [18, 19], bỏng).

• Nhiễm trùng do mầm bệnh có sức đề kháng nội tại cao và có xu hướng phát triển đề kháng mắc phải trong quá trình điều trị (ví dụ: P. aeruginosa, Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumannii).

• Các bệnh nhiễm trùng cần kháng sinh beta-lactam cao cấp nhằm vào các mầm bệnh đa kháng thuốc (ví dụ: ceftazidime-avibactam , meropenem-vaborbactam , ceftolozane-tazobactam , cefiderocol ).

Rất nhiều nghiên cứu được thực hiện để đánh giá kết quả từ việc thực hiện tối ưu hóa sử dụng thuốc trên.

 Bệnh nhân nhiễm trùng huyết nặng và sốc nhiễm trùng:

Nghiên cứu đa trung tâm tại bốn đơn vị chăm sóc đặc biệt của Bỉ. Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán nhiễm trùng huyết nặng hoặc sốc nhiễm trùng, được chỉ định điều trị bằng các loại thuốc nghiên cứu theo ch ế độ liều chuẩn, được truyền nhanh khoảng 30 phút. Nồng độ kháng sinh trong huyết thanh sau liều đầu tiên được xác định bằng sắc ký lỏng cao áp (HPLC). Nồng độ mục tiêu định nghĩa là trên 4 lần nồng độ ức chế tối thiểu (T> 4 × MIC) [20].

Kết quả: Nồng độ kháng sinh trong huyết thanh sau liều đầu tiên chỉ chấp nhận được đối với meropenem. Do đó, các chế độ liều lượng tiêu chuẩn cho piperacillin-tazobactam, ceftazidime và cefepime có thể không đủ theo liều kinh nghiệm trong giai đoạn đầu của nhiễm trùng huyết nặng và sốc nhiễm trùng (Bảng 2).

Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên, 2196 bài báo đã được xác định và sàng lọc, và 22 nghiên cứu (1876 bệnh nhân) được đưa vào phân tích so sánh tỷ lệ tử vong hoặc hiệu quả lâm sàng của truyền kéo dài (liên tục hoặc ≥3 giờ) so với truyền ngắn hạn (≤60 phút) của kháng sinh β-lactam để điều trị bệnh nhân nhiễm trùng huyết cho thấy Truyền lâu dài (bao gồm kéo dài hoặc truyền liên tục)các kháng sinh β-lactam có liên quan đến tỷ lệ tử vong thấp hơn đáng kể so với truyền ngắn hạn [21].

 Bệnh nhân xơ gan:

Sinh lý bệnh học trên bệnh nhân xơ gan có nhiều điểm tương đồng với nhiễm trùng huyết nặng như giảm albumin huyết và protein gắn kết kháng sinh, thay đổi thể tích phân bố: tăng tính thấm thành mạch, ứ dịch trong cơ thể. Vì vậy, sử dụng kháng sinh trên đối tượng này cũng khó đạt hiệu quả điều trị như mong muốn.

Nghiên cứu BICRHOME tiền cứu, đa trung tâm, thu nhận 312 bệnh nhân xơ gan có nhiễm trùng huyết (BSI-bloodstream infection) cho kết quả: trong 119 bệnh nhân được điều trị theo kinh nghiệm TZP hoặc carbapenems, truyền CI/ EI có tỷ lệ tử vong thấp hơn đáng kể (16% so với 36%, P = 0,047) [22].

 Bệnh nhân viêm phổi:

Viêm phổi là ổ nhiễm trùng có mật độ vi khuẩn cao trong khi thuốc kháng sinh nhóm β-Lactam có tỷ lệ vào nhu mô phổi thấp. Một nghiên cứu nhằm xác định phác đồ điều trị tối ưu meropenem trên 55 bệnh nhân viêm phổi bệnh viện nặng được phân chia 30 bệnh nhân được truyền ngắt quãng 1g trong 30-60 phút mỗi 8h và 25 bệnh nhân được truyền kéo dài 1g trong 3 giờ mỗi 8h. Tỷ lệ kháng sinh thâm nhập vào dịch lót biểu mô phế nang (ELF- Epithelial Lining Fluid) so với huyết tương ở nhóm EI cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm AI (0,29 ± 0,030 so với 0,20 ± 0,033, p = 0,047). Xem xét ngưỡng MIC tối đa là 2 mg/L, tất cả các liều lượng và phương thức truyền đều đạt được 40% -100% T>MIC trong huyết tương [23].

 Bệnh nhân tăng thanh thải thận- ARC:

ARC được xác định khi mức lọc cầu thận đo được lớn hơn 130 mL/phút/1.73m2. Tỷ lệ ARC xảy ra trên các bệnh nhân nặng khá cao với khoảng 30% - 65% bệnh nhân hồi sức tích cực có ARC. ARC thường gặp trên bệnh nhân trẻ tuổi, là nam giới, ít bệnh mắc kèm hoặc bệnh nhân nặng, nhập khoa hồi sức tích cực, bệnh nhân có nhiễm khuẩn huyết, các chấn thương lớn, chấn thương sọ não, viêm màng não, bỏng, viêm tụy cấp, bệnh máu ác tính và phụ nữ có thai.

Đối với các kháng sinh phụ thuộc thời gian như nhóm β – lactam, ARC tăng làm giảm nồng độ đáy (Ctrough) dẫn đến giảm % fT>MIC của các kháng sinh này. Do đó các nghiên cứu đã đề xuất biện pháp truyền liên tục các kháng sinh phụ thuộc thời gian để tối ưu hóa % ƒT>MIC [24].

 Bệnh nhân ECMO:

ECMO làm tăng Vd của thuốc và ảnh hưởng đến thải trừ của thuốc. Trên bệnh nhân này, tình trạng suy giảm chức năng thận cũng thường gặp với tỷ lệ lên đến 50% và có thể do nhiều yếu tố tác động (thiếu oxy và thiếu máu tới cơ quan trước ECMO). Ngược lại, thanh thải thận có thể tăng lên ở bệnh nhân có tình trạng đáp ứng viêm toàn thân (SIRS), tăng cung lượng tim hoặc bù dịch tích cực. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy dược động học của meropenem, piperacillin hoặc kháng sinh thân lipid (như nhóm flouroquinolon) không chịu ảnh hưởng của ECMO. Đến thời điểm hiện tại, những nghiên cứu về dược động học trên bệnh nhân điều trị ECMO chưa nhiều và các nghiên cứu vẫn khuyến cáo sự cần thiết của đo nồng độ thuốc trong máu trên các bệnh nhân này.

4.5 Những lưu ý khi truyền kéo dài/ truyền liên tục:

 Hạn chế:

• Truyền kéo dài có thể gây khó khăn trong sinh hoạt, hạn chế đi lại, nguy cơ nhiễm khuẩn vị trí tiêm truyền.

• Tương tác thuốc, tương kỵ với các thuốc sử dụng cùng trong quá trình điều trị.

• Thuốc sử dụng truyền kéo dài đòi hỏi tính ổn định trong khoảng thời gian sử dụng.Tính ổn định của β-Lactam có thể bị ảnh hưởng bởi loại dung môi được sử dụng để hoàn nguyên thuốc, nồng độ của dung dịch cuối cùng và nhiệt độ bảo quản. Một số β-Lactam, chẳng hạn như carbapenems, không ổn định ở nhiệt độ phòng trong thời gian dài và thậm chí độ ổn định của mỗi thuốc còn tùy thuộc vào từng biệt dược. Do đó cần lưu ý độ ổn định của thuốc với mỗi chế phẩm trước khi dùng.

• Vấn đề nhân lực cũng là một yếu tố đáng xem xét để theo dõi việc truyền thuốc trên bệnh nhân nhằm đạt hiệu quả tối đa.

 Liều lượng: Bảng 3

 Cách thực hiện:

• Liều đầu tiên: truyền nhanh

• Liều duy trì:

<> Truyền liên tục: bắt đầu ngay sau liều khởi đầu

<> Truyền kéo dài: việc bắt đầu ngay sau liều khởi đầu hay bắt đầu ở liều tiếp theo chưa thống nhất giữa các nghiên cứu, hướng dẫn: SSC 2021 không nói rõ vấn đề này, IDSA 2022 không đề cập đến liều khởi đầu, liều duy trì đầu tiên.

4.6. Kết luận và kiến nghị:

 Truyền kéo dài/liên tục: giúp cải thiện mục tiêu PK/PD và cải thiện kết cục lâm sàng.

 Đối tượng nên áp dụng: nhiễm trùng huyết, sốc nhiễm trùng, xơ gan, viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy, tăng thanh thải thận.

 Cân nhắc truyền liên tục: sốc nhiễm trùng, tăng thanh thải thận.

 Truyền liên tục: khuyến cáo liều tải truyền nhanh trong 30-60 phút; liều duy trì đầu tiên truyền ngay sau liều tải.

 Truyền kéo dài: khuyến cáo liều tải truyền nhanh trong 30-60 phút (đặc biệt ở sốc nhiễm trùng); việc bắt đầu ngay sau liều khởi đầu hay bắt đầu ở liều tiếp theo chưa thống nhất giữa các nghiên cứu, tuy nhiên cân nhắc theo tình trạng nhiễm trùng, thời gian bán thải của thuốc và chức thận của người bệnh

 Chú ý tính ổn định sau pha truyền, khoảng chết bơm tiêm điện, tương tác, tương kỵ, nguy cơ nhiễm khuẩn đường tiêm.

 Thận trọng áp dụng trong môi trường nhiệt độ > 25oC (khí hậu tại Việt Nam) do ảnh hưởng độ ổn định của thuốc.

 Không có nghiên cứu cho thấy truyền kéo dài/liên tục có hại (nếu áp dụng đúng).

BS. CKI. Phan Thái Bảo - DS. Hà Mai Phương

Tài liệu tham khảo

1. Lodise TP, Lomaestro BM, Drusano GL, Society of Infectious Diseases Pharmacists. Application of antimicrobial pharmacodynamic concepts into clinical practice: focus on beta-lactam antibiotics: insights from the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Pharmacotherapy 2006; 26:1320.

2. Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis. 1998; 26:1; quiz 1-2.

3. MacVane SH, Kuti JL, Nicolau DP. Prolonging β-lactam infusion: a review of the rationale and evidence, and guidance for implementation. Int J Antimicrob Agents 2014; 43:105.

4. Roberts JA, Paul SK, Akova M, et al. DALI: defining antibiotic levels in intensive care unit patients: are current β-lactam antibiotic doses sufficient for critically ill patients? Clin Infect Dis 2014; 58:1072.

5. Bao H, Lv Y, Wang D, et al. Clinical outcomes of extended versus intermittent administration of piperacillin/tazobactam for the treatment of hospital-acquired pneumonia: a randomized controlled trial. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2017; 36:459.

6. Buck C, Bertram N, Ackermann T, et al. Pharmacokinetics of piperacillin-tazobactam: intermittent dosing versus continuous infusion. Int J Antimicrob Agents 2005; 25:62.

7. Yang H, Zhang C, Zhou Q, et al. Clinical outcomes with alternative dosing strategies for piperacillin/tazobactam: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2015;10: e0116769.

8. Chytra I, Stepan M, Benes J, et al. Clinical and microbiological efficacy of continuous versus intermittent application of meropenem in critically ill patients: a randomized open-label controlled trial. Crit Care 2012; 16: R113.

9. Kollef MH, Chastre J, Clavel M, et al. A randomized trial of 7-day doripenem versus 10-day imipenem-cilastatin for ventilator-associated pneumonia. Crit Care 2012; 16: R218.

10. Korbila IP, Tansarli GS, Karageorgopoulos DE, et al. Extended or continuous versus short-term intravenous infusion of cephalosporins: a meta-analysis. Expert Rev Anti Infect Ther 2013; 11:585.

11. Bauer KA, West JE, O'Brien JM, Goff DA. Extended- infusion cefepime reduces mortality in patients with Pseudomonas aeruginosa infections. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57:2907.

12. Shoulders BR, Crow JR, Davis SL, et al. Impact of Intraoperative Continuous-Infusion Versus Intermittent Dosing of Cefazolin Therapy on the Incidence of Surgical Site Infections After Coronary Artery Bypass Grafting. Pharmacotherapy 2016; 36:166.

13. Goncalves-Pereira J., Povoa P. (2011), "Antibiotics in critically ill patients: a systematic review of the pharmacokinetics of beta-lactams", Crit Care, 15(5), pp. R206.

14. Roberts J. A., Lipman J. (2006), "Antibacterial dosing in intensive care: pharmacokinetics, degree of disease and pharmacodynamics of sepsis", Clin Pharmacokinet, 45(8), pp. 755-73.

15. Tsai D., Lipman J., et al. (2015), "Pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations for the optimization of antimicrobial delivery in the critically ill", Curr Opin Crit Care, 21(5), pp. 412-20.

16. Nicasio AM, Quintiliani R Jr, DeRyke CA, et al. Treatment of Serratia marcescens meningitis with prolonged infusion of meropenem. Ann Pharmacother 2007; 41:1077.

17. Capitano B, Nicolau DP, Potoski BA, et al. Meropenem administered as a prolonged infusion to treat serious gram-negative central nervous system infections. Pharmacotherapy 2004; 24:803.

18. Ram R, Halavy Y, Amit O, et al. Extended vs Bolus Infusion of Broad-Spectrum β-Lactams for Febrile Neutropenia: An Unblinded, Randomized Trial. Clin Infect Dis 2018; 67:1153.

19. Wrenn RH, Cluck D, Kennedy L, et al. Extended infusion compared to standard infusion cefepime as empiric treatment of febrile neutropenia. J Oncol Pharm Pract 2018; 24:170.

20. Fabio Silvio Taccone, Pierre-François Laterre, Thierry Dugernier, Herbert Spapen, Isabelle Delattre, Xavier Wittebole, Daniel De Backer, Brice Layeux, Pierre Wallemacq, Jean-Louis Vincent, Frédérique Jacobs. Insufficient β-lactam concentrations in the early phase of severe sepsis and septic shock.

21. Konstantinos Z Vardakas , Georgios L Voulgaris , Athanasios Maliaros , George Samonis , Matthew E Falagas. Prolonged versus short-term intravenous infusion of antipseudomonal β-lactams for patients with sepsis: a systematic review and meta-analysis of randomised trials.

22. Michele Bartoletti , Maddalena Giannella , Russell E Lewis , Paolo Caraceni , Sara Tedeschi , Mical Paul , Christoph Schramm , Tony Bruns , Manuela Merli , Nazaret Cobos-Trigueros , Elena Seminari , Pilar Retamar , Patricia Muñoz , Mario Tumbarello , Patrizia Burra , Maria Torrani Cerenzia , Bruno Barsic , Ester Calbo , Alberto Enrico Maraolo , Nicola Petrosillo , Maria Angeles Galan-Ladero , Gianpiero D'Offizi , Yael Zak-Doron , Jesus Rodriguez-Baño , Maurizio Baldassarre , Gabriella Verucchi , Marco Domenicali , Mauro Bernardi , Pierluigi Viale , ESGBIS/BICHROME study group. Extended Infusion of β-Lactams for Bloodstream Infection in Patients With Liver Cirrhosis: An Observational Multicenter Study.

23. Frédéric Frippiat , Flora Tshinanu Musuamba , Laurence Seidel , Adelin Albert , Raphaël Denooz , Corinne Charlier , Françoise Van Bambeke , Pierre Wallemacq , Julie Descy , Bernard Lambermont , Nathalie Layios , Pierre Damas, Michel Moutschen. Modelled target attainment after meropenem infusion in patients with severe nosocomial pneumonia: the PROMESSE study.

24. Roberts J. A., Lipman J., et al. (2008), "Better outcomes through continuous infusion of time-dependent antibiotics to critically ill patients?", Curr Opin Crit Care, 14(4), pp. 390-6.

25. Rebekah Moehring, MD, MPH, Christina Sarubbi, PharmD, BCPS. Prolonged infusions of beta-lactam antibiotics. Jul 2022. www.uptodate.com

26. Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015.

27. Trương Anh Quân (2019). Phân Tích Dược Động Học Quần Thể Và Mô Phỏng PK/PD Của Kháng Sinh Carbapenem Ở Bệnh Nhân Nặng Điều Trị Tại Khoa Hồi Sức Tích Cực Bệnh Viện Bạch Mai. Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ. Trường Đại Học Dược Hà Nội.