Bảng tin Quý 1 2016

1. PHẢN ỨNG CÓ HẠI CỦA THUỐC (ADR):

Quý 1-2016 ghi nhận có 24 báo cáo ADR xảy ra ở 06 khoa (theo bảng). Trong đó Khoa CC-HSTC-CĐ người lớn (18 ca) chiếm tỷ lệ cao nhất 75%, các khoa còn lại có báo cáo nhưng ít.

Trong đó, chiếm tỷ lệ cao nhất là phản ứng viêm tĩnh mạch có liên quan diazepam tiêm (16/24), tiếp theo là các phản ứng ngoài da của kháng sinh (06/24) chủ yếu là Ceftriaxone (4 ca). Tất cả các phản ứng này được phát hiện và xử trí kịp thời không gây hậu quả nghiêm trọng.

2. THÔNG TIN THUỐC, CẢNH GIÁC DƯỢC:

Bệnh viện nhận được rất nhiều thông tin thuốc và cảnh giác dược, trong đó có liên quan đến các thuốc đang sử dụng tại Bệnh viện như sau:

Bản tin cảnh giác dược số 04/2015

L-Ornithin L-Aspartat

Sốc phản vệ liên quan đến các thuốc chứa L-Ornithin L-Aspartat.

Theo ý kiến chuyên gia thẩm định, chắc chắn có mối liên quan giữa phản ứng xảy ra với việc sử dụng thuốc nghi ngờ. Tuy nhiên, ngoài hoạt chất L-Ornithin L-Aspartat, các chuyên gia cũng không loại trừ khả năng bệnh nhân bị dị ứng với thành phần tá dược Kali metabisulfit. Bên cạnh đó, cũng có 1 khả năng khác là liên quan đến kỹ thuật tiêm truyền vì cần bảo đảm tốc độ tiêm chậm để không tạo ra áp suất thẩm thấu quá cao, tránh gây tụt huyết áp đột ngột cho bệnh nhân. Do vậy, thuốc nên được pha loãng và truyền tĩnh mạch thay vì tiêm tĩnh mạch chậm.

Thuốc ức chế bơm Proton

Trong Bản tin Drug Safety Update (tháng 09/2015), Cơ quan Quản lý Dược phẩm và Sản phẩm Y tế Anh ( MHRA) đã thông báo về nguy cơ tổn thương da dạng lupus ban đỏ bán cấp liên quan đến việc sử dụng các thuốc ức chế bơm Proton. Phản ứng này có thể xảy ra sau vài tuần, vài tháng, thậm chí là vài năm sau khi sử dụng thuốc. Ngừng sử dụng PPI, trừ khi bắt buộc phải sử dụng PPI trong những trường hợp nghiêm trọng liên quan đến sự bài tiết acid của dạ dày, một bệnh nhân có tổn thương da dạng lupus ban đỏ bán cấp với một PPI có thể có nguy cơ gặp phản ứng tương tự với các PPI khác. Triệu chứng tổn thương da dạng lupus ban đỏ bán cấp có thể hết khi ngừng thuốc.

Azithromycin

Trong Bản tin Adverse Drug Reaction News Bulletin tháng 09/2015, Cơ quan Quản lý Khoa học Sức khỏe Singapore (HAS) đã cảnh báo nhân viên y tế về nguy cơ xảy ra phản ứng tăng bạch cầu ưa acid và những triệu chứng toàn thân do thuốc (Dress) liên quan đến việc sử dụng Azithromycin. Gần đây, Cơ quan Thuốc và Thiết bị y tế Nhật Bản (PMDA) cũng cập nhật thông tin này vào tờ hướng dẫn sử dụng của Azithromnycin. Tháng 04/2014, Cơ quan quản lý Y tế Canada cũng nhấn mạnh trong tờ Canadian Adverse Reaction Newsletter rằng tờ hướng dẫn sử dụng đã được cập nhật thông tin về nguy cơ Dress.

Tạp chí nghiên cứu dược & Thông tin thuốc số 06/2015

Kết hợp Paracetamol và Ibuprofen

Trên thị trường hiện có nhiều chế phẩm kết hợp giữa Ibuprofen và Paracetamol cho dù vẫn chưa rõ liệu việc phối hợp có cải thiện đáng kể tác dụng giảm đau so với sử dụng NSAIDs đơn độc hay không. Hiện cũng chưa rõ liệu sử dụng kết hợp Paracetamol và Ibuprofen có tăng nguy cơ xuất hiện tác dụng không mong muốn hay không. Do chưa đủ bằng chứng rõ ràng nên một số chuyên gia còn băn khoăn về lợi ích của các sản phẩm phối hợp này.

Cảnh giác dược ngày 15/04/2016 của Trung tâm DI&ADR Quốc gia

Thuốc giảm đau opioid

FDA đưa ra cảnh báo an toàn liên quan tới tất cả các thuốc giảm đau opioid. Nhóm thuốc này có tương tác với nhiều loại thuốc khác dẫn tới nguy cơ trên tuyến thượng thận và làm giảm nồng độ hocmon sinh dục. FDA yêu cầu thay đổi nhãn thuốc của tất cả opioid giảm đau để cảnh báo về nguy cơ này.

Các chế phẩm corticosteroid đường khí

Bản đánh giá nguy cơ viêm phổi khi sử dụng các chế phẩm corticosteroid đường khí dung trong điều trị bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính (COPD) của PRAC nhận định điều trị với các corticosteroid trên bệnh nhân COPD làm tăng nguy cơ viêm phổi. Tuy nhiên, Ủy ban cho rằng lợi ích của các corticosteroid khí dung vẫn vượt trội hơn so với nguy cơ. PRAC cũng xem xét đến khía cạnh các chế phẩm khác nhau có gây ra nguy cơ khác nhau hay không và không tìm thấy bằng chứng thuyết phục nào về sự khác biệt này.

Các thuốc kháng virus trực tiếp DAAs

PRAC đã bắt đầu tiến hành đánh giá các thuốc kháng virus trực tiếp (Daklinza, Exviera, Harvoni, Olysio, Sovaldi and Viekirax) được sử dụng để điều trị viêm gan C mãn tính. Chương trình đánh giá này được tiến hành sau khi xuất hiện một số trường hợp viêm gan B tái phát trở lại trên bệnh nhân đồng nhiễm virus viêm gan B và C và đã được điều trị.

Cảnh giác dược ngày 20/04/2016 của Trung tâm DI&ADR Quốc gia

Các thuốc ức chế DPP-4

Ngày 5/4/2016, FDA cảnh báo về về việc việc sử dụng các thuốc chứa saxagliptin và alogliptin có thể làm tăng nguy cơ suy tim, đặc biệt ở những người đang có bệnh tim hoặc bệnh thận.

3. GIÁM SÁT HSBA VỀ THUỐC:

Khuyến cáo:

3.1. Cách dùng Ceftriaxone:

Theo Dược thư Quốc gia Việt Nam 2015: Không được hòa tan hoặc dùng đồng thời ceftriaxon với dung dịch chứa calci ngay cả khi dùng dây truyền riêng ở khác vị trí ở mọi lứa tuổi.

• Cách dùng: Liều tiêm tĩnh mạch lớn hơn 1g chỉ nên tiêm truyền tĩnh mạch.

• Chống chỉ định: ceftriaxon cho trẻ sơ sinh (≤28 ngày tuổi) khi đang truyền tĩnh mạch dung dịch chứa calci liên tục. Ở người lớn và ở trẻ em trên 28 ngày tuổi, ceftriaxon và dung dịch chứa calci có thể cho tuần tự nếu dây truyền được rửa sạch giữa các lần truyền bằng dung dịch tương thích.

• Dung dịch chứa calci bao gồm: Ringer lactate, Ringerfundin, dung dịch dinh dưỡng có chưa calci…

3.2. Không lạm dụng do nồng độ Vancomycin trong máu:

• Đo nồng độ đáy Vancomycin 30 phút-1 giờ trước liều thứ 4. Đo lại sau đó trong các trường hợp: chức năng thận thay đổi, lâm sàng không đáp ứng hoặc định kỳ kiểm tra nồng độ đáy Vancomycin sau 4-5 ngày điều trị khi chức năng thận ổn định.

• Chỉ đo nồng độ đỉnh khi nhiễm trùng nặng (Viêm màng não MRSA, Shock nhiễm trùng) hoặc trẻ nhỏ.

• Nên liên hệ Dược sỹ lâm sàng.

3.3. Bắt đầu thực hiện chương trình Quản lý sử dụng kháng sinh theo Quyết định số 772/QĐ-BYT ngày 04/03/2016.

Bệnh viện ban hành Quy trình kê đơn thuốc ( QT16.KD), Sổ tay hướng dẫn sử dụng kháng sinh, trong đó quy định việc sử dụng kháng sinh theo Lưu đồ. Được thể hiện trong HSBA, và tuân thủ các điều sau:

• Phân tầng nguy cơ bệnh nhân.

• Chỉ định kháng sinh theo Hướng dẫn của Bệnh viện.

• Đánh giá hiệu quả sau 48-72 giờ khi sử dụng hoặc phối hợp hoặc thay đổi kháng sinh..

• Đánh giá đáp ứng điều trị trước khi ngưng kháng sinh.

• Hội chẩn / hội ý theo quy định.-

• Cân nhắc xuống thang.

Hướng tới trong quý 2/2016 thực hiện việc phê duyệt trong cấp phát Kháng sinh hạn chế.

4. CHUYÊN ĐỀ “PK/PD TRONG VIỆC TỐI ƯU HÓA LIỆU PHÁP KHÁNG SINH”:

Tình hình đề kháng kháng sinh gia tăng và việc chưa tìm ra thuốc kháng sinh mới đang gây rất nhiều khó khăn trong điều trị các bệnh lý nhiễm trùng. Một trong những chiến lược để ứng phó với tình hình hiện tại là tối ưu hóa liệu pháp kháng sinh bằng cách ứng dụng PK/PD trong điều trị.

1. GIỚI THIỆU VỀ PK/PD KHÁNG SINH

Năm 1979, Lewis B.Sheiner cùng đồng nghiệp đã tạo ra mô hình mô phỏng PK/PD ứng dụng trong việc điều trị với d-tubocurarine được xem là bước đầu tiên của việc sử dụng mô hình PK/PD trong điều trị. Từ đó cùng với sự phát triển của công nghệ thông tin và toán học thống kê, hàng loạt các phương pháp, kỹ thuật cơ bản về PK/PD ra đời. Bên cạnh đó, PK/PD kháng sinh cũng phát triển không ngừng, dần được công nhận và được khuyến cáo ứng dụng trong điều trị nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị, giảm độc tính và đồng thời hạn chế sự đề kháng của vi khuẩn.

1.1. Pharmacokinetic (PK) - Dược động học

Thuốc sau khi vào cơ thể sẽ chịu các tác động từ quá trình hấp thu (F: sinh khả dụng), phân bố (Vd), chuyển hóa và thải trừ (t1/2). Nhờ vậy, thuốc được phân phối đến điểm tác động và máu với nồng độ nhất định (Cpss). Khi biết được các thông số PK của thuốc có thể ước tính liều dùng và khoảng cách liều của thuốc nhằm tạo được một nồng độ thuốc cần thiết cho tác dụng dược lý mong muốn. Tuy nhiên, các thông số PK phản ánh diễn biến nồng độ theo thời gian của KS trong cơ thể nhưng không phản ánh được tác dụng diệt khuẩn của KS. Các thông số PK kháng sinh được sử dụng để đánh giá hoạt tính kháng sinh là Cmax, Tmax và AUC.

1.2. Pharmacodynamic (PD) - Dược lực học

PD thể hiện cho mối liên hệ giữa nồng độ thuốc với hiệu quả của thuốc vì vậy nếu hiểu ngắn gọn PD là tác động của thuốc đối với cơ thể. Vậy, PD kháng sinh thể hiện mối quan hệ giữa nồng độ và tác động kháng khuẩn của KS. Thông số PD sử dụng đối với KS là MIC (minimum inhibitory concentration - nồng độ tối thiểu của KS ngăn chặn được VK), nhưng thông số này không phản ánh được sự thay đổi nồng độ thuốc theo thời gian.

1.3. Thông số PK/PD kháng sinh

Nếu chỉ sử dụng 1 trong 2 thông số PK hoặc PD để ước tính liều và hiêụ quả điều trị của kháng sinh là không đầy đủ và chính xác vì PK không phản ánh được tác dụng diệt khuẩn của KS và PD thì không cho thấy được sự thay đổi của nồng độ theo thời gian. Cần phải kết hợp các thông số PK-PD để phản ánh đầy đủ hiệu lực của kháng sinh

Sự kết hợp giữa PK và PD cho ra 3 thông số PK/PD giúp dự đoán hiệu quả KS một cách đầy đủ, chính xác hơn.

Cmax/MIC: Mô tả tỷ số giữa nồng độ đỉnh và MIC

AUC0-24h/MIC: Mô tả tỷ số giữa diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian trong 24 giờ ở trạng thái nồng độ thuốc ổn định và MIC

T/MIC: mô tả tỷ lệ phần trăm thời gian nồng độ thuốc cao hơn MIC trong điều kiện nồng độ thuốc ổn định so với khoảng cách liều.

2. ỨNG DỤNG PK/PD TRONG LIỆU PHÁP KHÁNG SINH

PK/PD kháng sinh được vận dụng trong nhiều lĩnh vực liên quan đến lâm sàng, ví dụ như lựa chọn các chế độ liều kháng sinh, nghiên cứu khảo sát nồng độ thuốc để ngăn chặn đề kháng (11, 19, 21)… Tuy nhiên, việc ứng dụng PK/PD kháng sinh trong thực tế điều trị gặp không ít khó khăn do sự khác nhau về sinh lý bệnh, chủng vi khuẩn trên từng bệnh nhân (9,12). Nếu có thể đo được nồng độ kháng sinh trên từng bệnh nhân kết hợp với PK/PD tối ưu hóa việc điều trị kháng sinh một cách cá thể hóa là lý tưởng nhất. Nhưng việc này không thể thực hiện cũng không cần thực hiện với tất cả các kháng sinh vì nhiều nguyên nhân chủ quan và khách quan. Trong điều kiện hiện tại, việc thực hiện các nghiên cứu cơ bản về PK/PD kháng sinh trên một số nhóm dân số đặc biệt như bệnh nhân nặng, trẻ sơ sinh, suy thận… và từ đó đưa ra các khuyến cáo nhằm tối ưu hóa điều trị trên nhóm dân số này đang là hướng ứng dụng khả thi cho các nhà lâm sàng.

2.1. Nhóm β-lactam

• Một số nghiên cứu theo dõi nồng độ β-lactam trong máu cho thấy cần phải tăng ngưỡng giá trị %fT/MIC để có được đáp ứng lâm sàng khả quan hơn và nhiều nghiên cứu khác cũng khuyến cáo giá trị điểm gãy cần đạt của nhiều kháng sinh β-lactam là 100 %fT/MIC hoặc 100 %fT/4-5 x MIC.16

• Vì vậy, khuyến cáo áp dụng ngưỡng PK/PD là 100 %fT/MIC nếu bệnh nhân ICU, nhiễm trùng nặng và 40-70 %fT/MIC cho những trường hợp khác.

• Theo một phân tích gộp 29 nghiên cứu của Teo.J và đồng nghiệp cho thấy khi tiêm truyền kéo dài nhóm β-lactam có lợi hơn tiêm truyền trong thời gian ngắn (17). Ngoài ra, cũng có nhiều nghiên cứu trên in vitro, in vivo về lợi ích khi truyền kéo dài nhóm β-lactam cũng cho thấy nhóm truyền kéo dài hiệu quả tương đương hoặc hơn nhóm truyền thời gian ngắn nhưng đồng thời lại tiết kiệm chi phí điều trị cho bệnh nhân (1, 17, 20).

Vì vậy, khuyến cáo nên tiêm truyền tĩnh mạch chậm (1-3 giờ) với các kháng sinh: imipenem, meropenem, piperacillin, cefepim. Lưu ý tiêm truyền không quá 3 giờ vì imipenem và meropenem bị biến đổi sau 3-4 giờ. Cân nhắc sử dụng liều nạp (LD) nếu bệnh nhân nhiễm trùng nặng, nằm ICU, truyền tĩnh mạch kéo dài.

2.2. Vancomycin

• Theo nghiên cứu của Frymoyer và đồng nghiệp khuyến cáo đạt AUC/MIC ≥ 400 là giá trị tương quan tốt nhất dự đoán hiệu quả trong điều trị đối với viêm phổi do MRSA đối với người lớn và trẻ em 7, 8. Và cũng theo Frymoyer, đối với trẻ em Ctrough 15-20 mg/l không cần thiết để đạt được AUC/MIC =400 mà có thể làm tăng tác dụng phụ. Khuyến cáo nên sử dụng giá trị AUC/MIC và nồng độ đáy Vancomycin ở trẻ sơ sinh từ 7-11 mg/l có thể dự đoán được 90% trường hợp đạt AUC/MIC ≥ 400 7, 8.

• Tuy nhiên, AUC/MIC là giá trị ước tính từ nồng độ thuốc trong máu và theo dõi khó khăn hơn việc theo dõi nồng độ thuốc. Do đó, cần kết hợp cả 2 giá trị, (Ctrough và AUC/MIC) cân nhắc trong từng trường hợp cụ thể.

Theo dõi nồng độ thuốc trong máu, cá thể hóa liều dùng trên từng bệnh nhân đang thực hiện tại bệnh viện Bệnh Nhiệt Đới.

2.3. Nhóm Fluoroquinolon

Khuyến cáo nên có AUC/MIC > 125 để cho hiệu quả điều trị tốt (6,14). Có thể ước tính AUC/MIC (nếu có MIC, thông số PK của bệnh nhân) trên những đối tượng bệnh nhân nặng khi cần. Các nghiên cứu cũng khuyến cáo để ngăn đề kháng AUC/MIC >150 đối với vi khuẩn P.aeruginosa (6,14).

Cần chỉnh liều thuốc theo chức năng thận và tiêm truyền theo đúng khuyến cáo để giảm tác dụng phụ thuốc 5.

Ciprofloxacin:

• 200 mg truyền từ 30-60 phút

• 400 mg truyền ít nhất 60 phút Levofloxacin:

• 500 mg truyền ít nhất 60 phút

• 750 mg truyền ít nhất 90 phút

Moxifloxacin:

• 400 mg truyền ít nhất 60 phút

2.4. Nhóm Aminoglycosid

• Theo dõi nồng độ aminoglycosid trong máu, cá thể hóa liều dùng trên từng bệnh nhân đang lên kế hoạch thực hiện tại bệnh viện trong năm 2016.

• Nên sử dụng chế độ liều cao 1 lần/ngày (Once-daily) nếu CrCl > 30 ml/phút để tăng hiệu quả điều trị, giảm độc tính trên thận.

2.5. Colistin

Colistimethate sodium (CMS) là tiền chất của colistin hoạt tính (CBA). Chế độ chuyển đổi giữa các dạng chế phẩm như sau:

1 mg colistin hoạt tính (CBA) = 2,4 mg colistimethate sodium (CMS)

1 mg CBA = 30.000 UI; 1 mg CMS = 12.500 UI

Theo một nghiên cứu của Plachouras và đồng nghiệp, t1/2 của colistin hoạt tính ≈14 giờ nên cần thời gian dài mới có được nồng độ điều trị (1-2 mg/l) vì vậy thuốc sẽ không đạt đủ nồng độ cần thiết trước khi đạt trạng thái ổn định. Khuyến cáo nên sử dụng liều nạp khi điều trị colistin (13).

Khuyến cáo liều của Châu Âu và Mỹ cao hơn so với chế độ liều hiện tại đang áp dụng tại bệnh viện. Tuy nhiên, điều cần cân nhắc và lo lắng là với chế đố liều cao như vậy có làm tăng nguy cơ xuất hiện tác dụng không mong muốn của colistin hay không? Có 2 nghiên cứu được thực hiện để trả lời câu hỏi này và đưa ra kết luận: chế độ colistin liều cao hiệu quả hơn so với liều cũ và cũng không gây độc tính trên thận cũng như thần kinh khác biệt có ý nghĩa so với chế độ liều cũ (6 MUI/ngày) (4, 15, 18).

Bên cạnh đó, nghiên cứu Roger và đồng nghiệp năm 2015 cũng cho thấy khi bệnh nhân có chức năng thận bình thường (CrCl ≥ 80 ml/phút) sử dụng chế độ liều của EMA và FDA chỉ có 65-75% trường hợp đạt được nồng độ colistin ≥ 1 mg/l 15. Và để nâng cao hiệu quả điều trị của colistin nhiều tài liệu khuyến cáo không nên sử dụng colistin đơn trị mà nên phối hợp với kháng sinh khác. Gần đây nhất, nghiên cứu tại bệnh viện Bệnh Nhiệt đới về tác dụng hiệp đồng của colistin với các kháng sinh cho thấy colistin hiệp đồng với ceftazidime 7%, ceftriaxon 13%, imipenem 36% và meropenem 68% 10. Một nghiên cứu khác của TS.BS. Phạm Hùng Vân cũng cho thấy colistin có tác dụng hiệp đồng với imipenem và meropenem, MIC của imipenem hoặc meropenem giảm dần tùy theo nồng độ của colistin và tương tự MIC của colistin cũng giảm.

3. KẾT LUẬN

Với những nghiên cứu về PK/PD đã và đang thực hiện góp phần không nhỏ vào việc tối ưu hóa việc sử dụng kháng sinh.

• Nên thực hành theo khuyến cáo để có hiệu quả trên lâm sàng tốt hơn:

• Aminoglycoside, Vancomycin: TDM (theo dõi nồng độ thuốc trong máu)

• β-lactam, carbapenem: có thể tăng liều trên bệnh nhân có độ thanh thải tăng, có thể dùng chế độ tiêm truyền kéo dài để đạt hiệu quả tốt hơn và tiết kiệm chi phí.

• Tình hình của Bệnh viện đang khó khăn về nhân lực và phương pháp kỹ thuật PK/PD - chỉ dựa vào các thông số PK chung, không cá thể hóa.

• Tiến hành từng bước với từng nhóm kháng sinh, ưu tiên nhóm kháng sinh thường sử dụng, đối với bệnh nhân nặng.

• Vi sinh cung cấp MIC các chủng vi khuẩn theo từng loại kháng sinh - ước tính liều tốt hơn.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Abdul-Aziz MH et al. Is prolonged infusion of piperacillin/tazobactam and meropenem in critically ill patients associated with improved pharmacokinetic/pharmacodynamic and patient outcomes? An observation from the Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit patients (DALI) cohort, J Antimicrobial Chemotherapy 2016 Jan; 71(1);196-207

2. Antibiotic Guidelines 2015-2016, Johns Hopkins

3. Asin-Prieto, E. et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamics (PK/PD) analysis of antimicrobial agents, J Infect Chemother, 2015. 21(5): p. 319-29

4. Dalfino et al. High-Dose, Extended-Interval Colistin Administration in Critically Ill Patients: Is This the Right Dosing Strategy? A Preliminary Study, Clinical Infectious Diseases 2012;54(12):1720–6

5. Dược thư Quốc Gia Việt Nam 2015

6. Forrest et al. Pharmacodynamics of Intravenous Ciprofloxacin in Seriously Ill Patients, Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1073-1081

7. Frymoyer A et al. Desired vancomycin trough serum concentration for treating invasive methicillin-resistant staphylococcal infections. Pediatr Infect Dis J. 2013; 32: 1077–9. Pediatr Infect Dis J; 2013 Oct;32(10):1077-9

8. Frymoyer A et al. Association between Vancomycin Trough Concentration and Area under the Concentration-Time Curve in Neonates, Antimicrob Agents Chemother 2014 Nov; 58(11): 6454–6461

9. Jama JA et al. Curr. Opin. Crit. Care 2012; 18: (460-471)

10. Hospital for Tropical Diseases, Wellcome Trust Major Overseas Programme, In vitro activity of colistin in antimicrobial combination against carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii isolated from patients with ventilator-associated pneumonia in Vietnam Oxford University Clinical Research Unit, Ho Chi Minh City, Vietnam, Journal of Medical Microbiology (2015), 64, 1162–1169

11. Lee et al. Comparison of 30-min and 3-h infusion regimens for imipenem/cilastatin and for meropenem evaluated by Monte Carlo simulation, Diag Micro Infect Dis, 2004; p. 68:251

12. Pea F et al. Clin. Pharmacokinet. 2005; 44: 1009-1034

13. Plachouras et al. Population pharmacokinetic analysis of colistin methanesulfonate and colistin after intravenous administration in critically ill patients with infections caused by gram-negative bacteria, Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53:3430-6

14. Preston et al. Optimisation of Antimicrobial Therapy Using Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Parameters, Jama 1998, 279, 125-129

15. Roger L et al. Updated US and European Dose Recommendations for Intravenous Colistin:How do they perform?, Clinical Infectious Diseases 2015, In press

16. Sime et al. Does Beta-lactam Pharmacokinetic Variability in Critically Ill Patients Justify Therapeutic Drug Monitoring? A Systematic Review, Annals of Intensive Care 2012, 2:35

17. Teo J et al, Prolonged infusion versus intermittent boluses of β-lactam antibiotics for treatment of acute infections: a meta-analysis, Int J Antimicrob Agents 2014;43(5):403-11

18. Trifi A et al. Efficacy and Toxicity of High-Dose Colistin in Multidrug-Resistant Gram-Negative Bacilli Infections: A Comparative Study of a Matched Series, Chemotherapy 2015–16;61:190–196

19. VH Tam et al. Optimization of Meropenem Minimum Concentration/MIC Ratio To Suppress In Vitro Resistance of Pseudomonas aeruginosa, AAC, 2005 (49),12:4920

20. Wang D. Experience with extended-infusion meropenem in the management of ventilator-associated pneumonia due to multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. Int J Antimicrob Agents. 2009; 33: 290–291.

21. White, A.R., et al. Augmentin (amoxicillin/clavulanate) in the treatment of community-acquired respiratory tract infection: a review of the continuing development of an innovative antimicrobial agent, J Antimicrob Chemother, 2004. 53 Suppl 1: p. i3-20.